Modificateurs Génétiques Dans Les Porteurs De Répétitions Répandues Dans Le Gène C9ORF72

Deux maladies neurodégénératives mortelles, la démence frontotemporale (DFT) et la maladie du motoneurone (MND), présentent un chevauchement clinique, pathologique et génétique.

Les expansions de répétitions d’hexanucléotides dans le cadre de lecture ouvert du chromosome 9 72 (C9ORF72) sont responsables de la FTD et de la MND et représentent la cause génétique la plus fréquente des deux maladies. Une hétérogénéité phénotypique importante a été décrite chez les patients présentant ces expansions. Cependant, chez les porteurs de l’expansion C9ORF72, les variants associés à la FTD et / ou à la MND qui modifient le risque de maladie, l’âge à l’apparition ou la survie après l’apparition n’ont pas été étudiés systématiquement.

Rosa Rademakers, Ph.D.

Dans une étude récente sur la neurodégénérescence moléculaire, les chercheurs de Mayo Clinic, premier auteur Rosa Rademakers, Ph.D., consultante, Division de pathologie anatomique / clinique à la Mayo Clinic, ont cherché à identifier les modificateurs génétiques du risque de maladie, l’âge au début et la survie après le début qui peut contribuer à cette variabilité clinique.

Au cours de l’étude, les chercheurs de Mayo Clinic ont examiné une cohorte de 330 porteurs d’expansion C9ORF72 et 374 témoins. Chez ces individus, des variantes précédemment impliquées dans le DFT et / ou le MND ont été évaluées; 36 variantes ont été incluses dans l’analyse.

Après ajustement pour plusieurs tests, l’analyse a révélé trois variantes significativement associées à l’âge au début (rs7018487, rs6052771 et rs7403881, et six variantes significativement associées à la survie après l’apparition (rs5848, rs7403881, rs13268953, l’allèle epsilon 4, rs12608932, et rs1800435 ).

Les chercheurs identifiés dans cette étude étaient déjà impliqués dans le FTD et / ou le MND, mais les chercheurs de la Mayo Clinic sont les premiers à décrire leurs effets en tant que modificateurs potentiels de la maladie en présence d’une mutation pathogène claire (C9ORF72).

Bien que la validation des résultats soit nécessaire, ces variantes soulignent l’importance de la dégradation des protéines, de la défense antioxydante et des voies de traitement de l’ARN. De plus, ce sont des cibles prometteuses pour le développement de stratégies thérapeutiques et de tests pronostiques.