L’effet de l’imatinib sur la réactivation du cytomegalovirus dans la greffe de cellules hématopoïétiques

Des études in vitro ont montré des effets antiviraux potentiels des inhibiteurs de tyrosine kinase Dans une étude rétrospective, nous montrons que l’utilisation de l’inhibiteur de la tyrosine kinase imatinib ne semble pas réduire la réactivation du cytomégalovirus pendant les premiers jours après la transplantation dans une cohorte de receveurs de greffe de cellules hématopoïétiques

L’imatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase TK autorisé pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique, de la leucémie lymphoïde aiguë à chromosome Philadelphie, des syndromes myéloprolifératifs dus à des réarrangements chromosomiques dans le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes PDGF-R et des tumeurs gastro-intestinales avec mutation dans c-kit. Une récente étude in vitro a démontré que l’imatinib inhibait le récepteur PDKFR-α, un récepteur essentiel à l’infection par le cytomégalovirus CMV, suggérant qu’il pourrait s’agir d’un nouveau traitement pour le traitement ou la prévention de l’infection primaire . ont des activités antivirales , mais des taux accrus de virus varicelle-zona chez les patients traités par ce médicament ont également été décrits Malgré ces observations, il n’existe aucune donnée clinique évaluant les effets anti-CMV de l’imatinib. cohorte de receveurs de greffe de cellules hématopoïétiques HCT traités avec ou sans imatinib pour évaluer le dru Effets potentiels de g sur CMVMéthodes Nous avons complété une étude de cohorte rétrospective de sujets séropositifs au CMV qui ont subi une HCT pour leucémie lymphocytaire aiguë ou leucémie myéloïde chronique au Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson Seattle, Washington entre janvier et décembre adjuvant. Tous les sujets ont reçu une prophylaxie standard de la maladie de GVHD du greffon contre l’hôte avec une combinaison d’inhibiteurs de la calcineurine, de méthotrexate et de mycophénolate mofétil; Tous les patients ont été exclus s’ils avaient survécu à ⩽ jours. Les sujets avaient une exposition différente à l’imatinib après HCT parce que la posologie quotidienne était comprise entre mg et mg. Le groupe traité par l’imatinib comprenait également des patients participant à une étude en cours dans laquelle ils recevaient de l’imatinib pendant l’année suivant la greffe post-transplantation. Patients auxquels on avait administré d’autres inhibiteurs de la TK L’infection par CMV a été définie comme l’isolement du virus CMV ou la détection de protéines virales ou d’acide nucléique dans tout liquide corporel ou échantillon tissulaire. La réactivation du CMV a été considérée comme un test d’antigénémie positif et / ou une réaction de polymérisation en chaîne positive. CMV & gt; copies / mL dans les premiers jours après la transplantation La maladie CMV était définie par des critères standardisés Aux fins des analyses, les résultats d’intérêt spécifiques du CMV ont été considérés comme la première réactivation du CMV au cours des premiers jours suivant l’HCT et un critère composite pour l’infection sévère à CMV. Maladie du CMV et / ou une charge virale élevée PCR & gt; copies par ml et / ou antigénémie & gt; Nous avons évalué le rôle de l’imatinib en utilisant des modèles de risques proportionnels multivariés de Cox. Tous les modèles de Cox ont été ajustés pour la source du greffon, le statut sérologique du donneur CMV et le grade GHVD sévère. L’initiation et la durée d’exposition variaient entre les sujets En janvier, la PCR plasmatique est devenue le test de routine pour la détection du CMV, et avant cela, les tests d’antigénémie plasmatique étaient plus fréquemment utilisés pour le dépistage. Janvier comme proxy pour séparer les points temporels où différentes méthodes ont été utilisées pour le diagnostic de CMVToutes les données ont été analysées à l’aide du logiciel SAS, version SAS Institute L’étude a été approuvée par le Fred Hutchinson Cancer Center.Résultats Nous avons identifié un total de sujets séropositifs pour le CMV Critère d’intégration; les sujets% qui ont reçu d’autres inhibiteurs de la TK après transplantation ont été exclus des analyses primaires Parmi les sujets restants, un total de sujets% a reçu la durée médiane de l’imatinib, jours [intervalle interquartile, – jours]; jour médian d’apparition de l’imatinib, jours [intervalle interquartile, – jours], et% n’ont pas Les caractéristiques de la transplantation et démographiques étaient similaires dans les groupes sauf pour la source de greffe P = Tableau GVHD aigu sévère – survenait en% des personnes traitées par imatinib et % des sujets non traités, et les taux globaux de GVHD aiguë étaient similaires dans les groupes

Tableau View largeTélécharger la lameCaractéristiques démographiques du cytomégalovirus CMV-Patients séropositifs traités avec ou sans post-transplantation Imatinib TherapyTable View largeTélécharger la lameDispositions démographiques du cytomégalovirus CMV-Patients séropositifs traités avec ou sans post-transplantation La réactivation de Imatinib TherapyCMV est survenue chez% des sujets du groupe imatinib et en% Un total de sujets% dans le groupe imatinib ont développé une maladie à CMV dans les premiers jours, par rapport aux sujets% sans exposition. La réactivation du CMV et la maladie sont également survenues pendant le traitement par l’imatinib. Nous n’avons pas observé d’impact de l’exposition à l’imatinib sur les risques de réactivation du CMV ou d’infection sévère à CMV Tableau Indépendant du critère composite, ni charge virale CMV élevée, ni CMV Les données multivariées ont également été répétées avec les sujets recevant le dasatinib ou le nilotinib après la transplantation, mais cela n’a pas modifié nos résultats. données non affichées

Table View largeTélécharger une diapositive Évaluation des facteurs de risque associés à une greffe de cellules hématopoïétiques séropositives au CMV Résultats chez une cohorte de patients porteurs d’une greffe de cellules hématopoïétiques séropositives pour le CMVAfficher les facteurs de risque associés à la posttransplantation Résultats du cytomégalovirus chez une cohorte de patients porteurs de cellules hématopoïétiques séropositives au CMVDiscussion En plus de ne démontrer aucun effet global sur la réactivation, l’imatinib n’a pas semblé altérer des paramètres CMV plus cliniquement significatifs, une charge virale élevée et une maladie à CMV. Les études publiées ont différé Dans leur interprétation des effets antiviraux et immunitaires de l’imatinib , l’imatinib inhibe le processus d’internalisation du CMV par l’inhibition de la TK , alors que des études cliniques ont démontré des taux accrus de virus varicella-zoster chez ces patients. imatinib D’autres études ont montré des effets indésirables sur la réponse immunitaire, notamment une lymphopénie réversible et une hypogammaglobulinémie , et une inhibition dose-dépendante de l’activation et de la prolifération des lymphocytes T médiées par les récepteurs des lymphocytes T . sur les cellules dendritiques Bien que certaines études démontrent des effets négatifs tels que des réponses plus faibles des cellules dendritiques exposées à l’imatinib contre les antigènes tumoraux et de rappel , d’autres ont montré une meilleure présentation de l’antigène par les cellules dendritiques exposées à l’imatinib. les premiers à évaluer l’effet de l’imatinib sur le CMV dans un contexte clinique, et ces données ne montrent aucune altération des résultats du CMV chez les patients recevant un traitement par l’imatinib. Il est possible que l’imatinib soit administré plus tôt pendant la période à risque. avantages, ou puisque l’imatinib peut empêcher l’entrée virale, il peut être plus important dans l’infection primaire Enfin, les effets antiviraux La limitation majeure de cette étude a été la taille de l’échantillon, qui a entravé notre capacité à détecter les effets antiviraux moins importants de l’imatinib. Nous prévoyons qu’une réduction de% de la réactivation du CMV était nécessaire afin de détecter les effets indésirables de l’imatinib. Dans ce contexte, la prophylaxie au ganciclovir réduit la réactivation du CMV mesurée par l’antigénémie de% -% Ainsi, bien que notre étude n’ait pas pu détecter un effet antiviral modéré de l’imatinib, nous avions assez de pouvoir pour détecter des effets similaires à ceux vu dans les médicaments antiviraux actuellement utilisés Parce que nous avons effectué des analyses de temps à événement basées sur le dépistage hebdomadaire, il est possible qu’un échantillonnage plus fréquent puisse fournir des informations supplémentaires sur la cinétique virale non disponibles dans ces données. informations sur la récupération des lymphocytes et l’incidence de la lymphopénie sera également important de traiter dans le futur stud Contrairement à ces limites, cette étude a été renforcée par le taux élevé de points limites du CMV, l’exactitude de la collecte de données et l’utilisation de stratégies normalisées de soins de soutien dans notre population. En résumé, dans cette étude initiale, nous n’avons pas pu démontrer Bien que nos données ne confirment pas un fort effet anti-CMV du médicament, des études plus larges seraient nécessaires pour déterminer avec précision si les effets de l’imatinib ou d’autres inhibiteurs de la TK sont plus faibles. sur le CMV et de comprendre pleinement leur rôle potentiel en tant que traitement antiviral primaire ou adjuvant

Remerciements

Nous remercions Craig Silva pour son aide à la collecte de données, le Dr George McDonald pour ses contributions pendant la phase de planification et le Dr Wendy Leisenring pour son aide aux analyses statistiques. Le soutien financier des National Institutes of Health CA- et CA- et la Fondation Joel Meyers aux conflits SAPPotential. intérêt MJB a reçu des fonds de recherche de Chimerix, Roche, Viropharma et Vical; a été consultant pour Roche, Viropharma, Chimerix; et a servi de conférencier pour Roche SAP a été consultant pour Viropharma Tous les autres auteurs: pas de conflits