Innocuité de l’utilisation du posaconazole par voie orale à long terme dans le traitement des infections fongiques invasives réfractaires

Contexte Les infections fongiques invasives sont plus fréquentes chez les patients hospitalisés immunodéprimés et gravement malades. La thérapie antifongique est souvent nécessaire pendant de longues périodes. Les données de sécurité du programme de développement clinique de l’agent antifongique triazolé, le posaconazole, ont été analysées.Méthodes Total des patients atteints d’infections fongiques invasives réfractaires n = ou neutropénie fébrile n = reçu posaconazole dans les essais cliniques en ouvert de phase II / III Aussi, de ces patients ont reçu un traitement par posaconazole pendant ⩾ mois. Des effets indésirables, des effets indésirables graves et des paramètres de laboratoire anormaux ont été enregistrés pendant le traitement. ces étudesRésultats Les effets indésirables liés au traitement, liés au traitement, ont été rapportés en% de la population totale des patients. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient: nausées% et vomissements% Effets indésirables graves liés au traitement survenus chez% des patients intervalle QT corrigé associé et / ou Q L’allongement de l’intervalle T% et l’élévation des enzymes hépatiques% ont été signalés comme événements indésirables Les événements indésirables liés au traitement, liés au traitement, sont survenus à des taux similaires chez les patients traités par posaconazole pour & lt; Le traitement prolongé par le posaconazole a été associé à un profil d’innocuité généralement favorable chez les patients gravement malades atteints d’infections fongiques invasives réfractaires. Le traitement à long terme n’a pas augmenté le risque d’effets indésirables individuels et aucun événement indésirable particulier n’a été observé posaconazole

Posaconazole SCH est un antifongique à base de triazole à large spectre administré par voie orale. L’activité du posaconazole contre les pathogènes fongiques les plus courants, ainsi que les infections émergentes, difficiles à traiter et endémiques, a été démontrée dans des études in vitro et des essais cliniques [- La nécessité de nouvelles options de traitement pour les infections fongiques invasives IFI est indiquée par l’augmentation des taux de pathogènes fongiques opportunistes chez les patients hospitalisés et les rapports de toxicité et de résistance émergente aux traitements antifongiques existants , suggérant que le posaconazole De nombreuses études cliniques ont indiqué que le posaconazole oral était bien toléré et associé à des effets cardiaques et hépatiques minimaux chez des volontaires sains En outre, le posaconazole peut être associé à un faible potentiel d’interactions médicamenteuses dues à une activité inhibitrice étroite. spectre des isoenzymes du cytochrome P CYP Le posaconazole est un inhibiteur potentiel du CY P A seulement et n’est métabolisé de manière significative par aucun isoenzyme CYP Des résultats favorables en termes d’innocuité et de tolérabilité ont également été présentés chez des patients avec des IFI [, -], y compris des patients & gt; [Cet article présente des données d’innocuité intégrées provenant d’un ensemble de patients n = ayant eu des patients atteints de neutropénie fébrile ou des IFI réfractaires dans des essais cliniques de phase II / III sur le posaconazole. Une proportion significative de ces patients patients patients; % ont reçu du posaconazole pendant ⩾ mois Étant donné que peu de données sur l’innocuité à long terme des nouveaux agents antifongiques sont disponibles, les données de sécurité ont été analysées séparément pour les patients ayant reçu un traitement par le posaconazole pour & lt; mois et pour ceux qui ont reçu une thérapie pendant ⩾ mois

Méthodes

Population étudiée et traitement Des analyses de sécurité ont été réalisées chez un groupe de patients traités par posaconazole en phase ouverte de phase II / III. Un essai de pharmacocinétique a été mené chez des patients ayant des IFI ou des patients neutropéniques fébriles. La deuxième étude était un essai pivotal de phase III, non randomisé, dans lequel les patients atteints d’IFI réfractaires ont été traités avec des mg de posaconazole, soit un traitement par posaconazole soit deux fois par jour, soit deux fois par jour. par jour La population globale des patients comprenait les patients qui recevaient mg ​​par jour et les patients qui recevaient mg ​​par jour après une dose initiale de mg par jour pendant plusieurs jours Posaconazole était administré sous forme de suspension orale en doses fractionnées Durée du traitement était fondée sur la gravité de la maladie sous-jacente, l’étendue de la récupération de l’immunosuppression et le degré de réponse clinique Pour chaque patient, les données de sécurité ont été analysées pour comparer les groupes. Le premier groupe comprenait les patients ayant reçu toutes les doses de posaconazole pour & lt; mois Le deuxième groupe comprenait les patients ayant reçu toutes les doses de posaconazole pendant ⩾ mois. Les taux de surveillance de suivi et de laboratoire étaient les mêmes dans les groupes à court et à long terme tout au long des études. Événements indésirables Traitement lié au traitement les événements indésirables ont été définis comme tout changement ou maladie physique ou clinique subi par le patient à un moment quelconque de l’étude, y compris l’apparition d’une nouvelle maladie et l’exacerbation de conditions préexistantes définies comme possiblement ou probablement liées au traitement par le posaconazole ou par l’investigateur. événements pour lesquels aucune relation n’a été spécifiée Les événements indésirables graves ont été définis comme étant des événements mortels, potentiellement mortels, invalidants, nécessitant une hospitalisation ou considérés comme médicalement significatifs par l’investigateur. Données d’électrocardiogramme et de laboratoire Dans l’étude de pharmacocinétique, les les électrocardiogrammes ont été enregistrés au départ, à h ou h après le première et tous les mois ou selon les indications cliniques Des études hématologiques et chimiques sériques ont été effectuées chaque semaine pendant des semaines, puis effectuées mensuellement tout au long de l’étude ou selon les indications cliniques. Les résultats des électrocardiogrammes ont été enregistrés au départ, à la semaine et Les résultats des tests hématologiques et des études de chimie sérique ont été enregistrés à chaque visite, puis mensuellement ou cliniquement. Les résultats des tests hématologiques et de la chimie sanguine ont été classés selon les critères de toxicité courants Classification CTC, National Cancer Institute Potentiellement cliniquement les changements significatifs dans ces paramètres ont été définis comme des changements par rapport au grade CTC, ou à la valeur de référence par rapport à la teneur ou comme la pire valeur survenue à n’importe quel moment pendant le traitement.

Résultats

Caractéristiques démographiques et pathologiques de base Les caractéristiques de la population globale de patients atteints d’IFI réfractaires ayant reçu toutes les doses de posaconazole n = sont présentées dans le tableau Comme prévu pour les IFI, la plupart étaient sévèrement immunodéprimés Patients ayant reçu un traitement par le posaconazole pour & lt; mois et pour ⩾ mois avaient des caractéristiques démographiques et de la maladie de base similaires

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques démographiques et les caractéristiques des maladies des patients atteints d’infections fongiques invasives réfractaires qui ont reçu posaconazoleTable View largeTéléchargement slideBaseline caractéristiques démographiques et les caractéristiques des maladies des patients atteints d’infections fongiques invasives réfractaires qui ont reçu posaconazoleCours de traitement posaconazole La durée moyenne du traitement posaconazole dans l’ensemble de la population La durée réelle d’exposition à la durée du traitement, moins les doses manquées ou les lacunes dans le traitement, était très similaire à la durée moyenne d’exposition au traitement, en jours, ce qui indique un niveau élevé de conformité au traitement. Au total, les patients ont reçu du posaconazole pendant ⩾ mois, y compris% qui ont reçu un traitement pendant ⩾ mois. La durée maximale du traitement était de jours ~ mois. Événements indésirables liés au traitement et arrêt dû à des événements indésirables. Dans l’étude de détermination de la dose, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole deux fois par jour, soit le régime entraînant la plus forte exposition à la drogue, ont rapporté plus de résultats. événements indésirables liés au traitement que ceux qui ont reçu mg de posaconazole deux fois par jour ou mg une fois par jour [%] de, [%] de et [%] des patients, respectivement, mais les différences n’étaient pas statistiquement significatives Le traitement le plus commun Les effets indésirables liés au médicament étaient de nature gastro-intestinale, par exemple, des nausées, des vomissements, de la diarrhée et une douleur abdominale.

Tableau View largeTéléchargement de diapositives Effets indésirables liés au traitement rapportés chez ⩾% des patients atteints d’infections fongiques invasives réfractaires qui ont été assignés au posaconazoleTable View largeTélécharger slide Effets indésirables liés au traitement rapportés chez ⩾% des patients atteints d’infections fongiques invasives réfractaires qui ont été assignés au traitement par posaconazole des événements indésirables liés ayant entraîné l’arrêt du traitement, l’arrêt de l’étude ou le décès ont été rapportés en% des patients. Tableau compare ces événements chez les patients ayant reçu du posaconazole pour & lt; mois et ceux qui ont reçu du posaconazole pendant ⩾ mois Dans l’ensemble, plus de patients [%] ont arrêté le traitement en raison d’événements gastro-intestinaux liés au traitement que de toute autre classe d’événements

Tableau View largeTéléchargement de diapositives Effets indésirables liés au traitement chez des patients atteints d’infections fongiques invasives réfractaires ayant entraîné l’abandon du traitement, l’arrêt de l’étude ou le décèsTable View largeTéléchargement slide Effets indésirables liés au traitement chez des patients atteints d’infections fongiques invasives réfractaires ayant entraîné l’arrêt du traitement traitement, arrêt de l’étude ou décès Événements indésirables graves Dans l’ensemble,% des patients ont rapporté un événement indésirable grave lié au traitement La plupart des événements individuels sont survenus chez <%> des patients et concernaient les systèmes cardiaque, neurologique ou hépatique ou étaient associés à un médicament potentiel Les effets indésirables graves survenus chez ⩾% des patients ont été: altération de la digitaline chez le patient, cyclosporine chez le patient et tacrolimus chez les patients, augmentation des enzymes hépatiques, nausées, éruptions cutanées et vomissements chez les patients, et toxicité du tacrolimus chez les patients. toxicité à la cyclosporine tel que rapporté chez le patient Aucun événement indésirable grave lié au traitement n’a été observé dans aucun groupe de l’étude de détermination des doses. En particulier, les convulsions étaient considérées comme liées au traitement par le posaconazole chez les patients. Un patient avait des antécédents de convulsions. ci-dessous, et l’autre patient avec des convulsions a reçu le tacrolimus concomitant Les taux sériques de tacrolimus pour le deuxième patient le jour du traitement posaconazole étaient ng / mL. Le posaconazole et le tacrolimus ont été arrêtés et aucune convulsion additionnelle n’a été signalée. effets indésirables graves graves du système rénal et / ou urinaire, y compris insuffisance rénale aiguë avec augmentation de la créatinine sanguine concomitante à la toxicité du tacrolimus, insuffisance rénale concomitante avec pancréatite de grade chez un patient ayant des antécédents de dysfonction rénale, insuffisance rénale et néphrotoxicité concomitantes à la cyclosporine élévation, et urine anormale choluria en conjun Les causes les plus fréquentes de décès étaient les événements indésirables qui étaient considérés comme non liés aux patients du traitement à l’étude. Dans la plupart des cas, ces événements indésirables étaient attribuables soit à des complications de l’insuffisance hépatique. Soixante-dix-sept décès ont été directement attribués à la maladie étudiée ou à la progression de la maladie étudiée, et les décès ont été attribués à d’autres causes de complications dues au SIDA, une cause inconnue après la sortie du patient. Deux décès ont été considérés comme étant possiblement liés au traitement par le posaconazole en raison des relations temporelles entre l’administration du médicament et les effets indésirables ayant entraîné la mort. Un décès est survenu chez une femme âgée d’un an et demi. greffe de moelle osseuse décédée d’une insuffisance respiratoire après une crise qui s’est produite un jour après la dernière dose de posaconazole, le jour Ce patient avait des antécédents de convulsions et a eu une crise prolongée à la maison qui a entraîné une hospitalisation avec coma, suivie d’une défaillance multiviscérale et de décès. une récurrence des crises qui se sont produites pendant le traitement par le posaconazole L’autre décès a été observé chez un patient âgé de plus d’un an, qui ne réagissait pas pendant son sommeil à la maison après le traitement par posaconazole. Ce patient avait des antécédents de diabète de type I, d’épisodes hypoglycémiques, insuffisance rénale terminale, et transplantation rénale des mois avant l’entrée dans l’étude Aucune autopsie ou étude de laboratoire ont été réalisées. Bien que les chercheurs respectifs n’aient pas pu exclure le posaconazole comme cause possible, ces événements sont plus susceptibles d’être liés à des conditions médicales préexistantes ou des infections intercurrentes. événements associés au traitement posaconazole à long terme Comme le montre le tableau, de nombreux Les effets indésirables associés à l’anorexie, à la céphalée, aux troubles menstruels et à l’augmentation des taux sériques de transaminases glutamiques ont été légèrement plus élevés chez les patients recevant un traitement à long terme par le posaconazole que chez les patients recevant un traitement à court terme. Certains effets indésirables, tels que l’insuffisance respiratoire, la défaillance multiviscérale, l’arrêt cardiorespiratoire, l’hypotension et le coma, étaient plus faibles chez les patients recevant un traitement prolongé. Aucune tendance dans les événements indésirables liés au traitement n’indiquait un risque accru d’événement indésirable avec un traitement plus long. La plupart des patients de la population avaient des valeurs de base anormales CTC ou plus élevées pour l’hématocrite, l’hémoglobine et les plaquettes et un peu plus de la moitié avaient des valeurs de base anormales pour les numérations des neutrophiles ou leucocytes. le temps pendant le traitement sont indiqués dans le tableau

Tableau View largeTélécharger les diapositives en valeurs hématologiques et chimiques sanguines des grades de critères de toxicité courants, ou à la valeur de référence ou aux valeurs les plus basses pendant le traitement posaconazole chez les patients atteints d’infections fongiques invasives réfractairesTable View largeTélécharger les diapositives des valeurs hématologiques et chimiques sanguines des critères de toxicité courants Données sur la chimie des aliments Des changements potentiellement importants sur le plan clinique dans les valeurs de la chimie sanguine pour les patients ayant des mesures de base et au moins des mesures post-baseline sont également indiqués dans le tableau Environ% de patients avaient des valeurs anormales pour les paramètres hépatiques au départ, et% avaient des valeurs accrues de créatinine au départ Aucune tendance suggérée effets indésirables de laboratoire ont été associés à une exposition plus longue au posaconazoleCardiac données de sécurité Un total de patients avait palme électrocardiogramme Les événements indésirables liés au traitement comprenaient l’allongement de l’intervalle QTc corrigé et / ou l’intervalle QT entre% de la population globale et le nombre d’électrocardiogrammes enregistrés au cours du traitement par posaconazole. fibrillation auriculaire chez% de la population globale qui était généralement de légère à modérée et n’a pas entraîné d’interruption de l’étude L’intervalle QTc lié au traitement et / ou les prolongations de l’intervalle QT se sont produits après les jours de traitement et ont entraîné l’interruption du traitement. Pour les patients Un allongement significatif de l’intervalle QTc et / ou de l’intervalle QT était associé au posaconazole, au lupus érythémateux disséminé ou à l’insuffisance rénale. Aucun risque accru d’événements cardiaques n’a été observé avec le traitement par le posaconazole pendant ⩾ mois.

Discussion

Le posaconazole s’est avéré présenter un profil d’innocuité favorable lors du traitement de patients atteints d’IFI gravement malades. Dans ces essais de phase II / III, les événements indésirables les plus fréquemment considérés comme possiblement ou probablement liés au traitement étaient de nature gastro-intestinale. être associé à la classe azole se produisait à bas taux, y compris augmentation des taux de transaminases glutamiques pyruviques sériques [%] des patients, des niveaux de médicaments modifiés [%] des patients, intervalle QTc et / ou allongement de l’intervalle QT [%] des patients et convulsions [& lt;%] des patients Les deux patients avec des convulsions ont reçu concomitamment la cyclosporine ou le tacrolimus, et les taux sanguins de ces médicaments sont connus pour augmenter lorsqu’ils sont co-administrés avec des azoles Des interactions médicamenteuses similaires ont été rapportées avec le posaconazole. La plupart des évaluations approfondies de la thérapie à long terme avec un azole dans un programme de développement clinique, l’innocuité du posaconazole a été analysée chez les patients w ho a reçu un traitement pendant ⩾ mois Parmi ceux-ci, les patients ont reçu un traitement par le posaconazole pour & gt; Ces évaluations sont particulièrement pertinentes pour les agents utilisés pour traiter les patients atteints d’IFI, qui peuvent nécessiter des semaines ou des mois de prophylaxie ou de traitement pour parvenir à la prévention, amélioration, ou guérison Notre étude n’a pas suggéré de risque accru d’événement indésirable, et aucun événement indésirable lié au traitement n’a été observé avec une exposition prolongée au posaconazoleA total de% des patients décédés au cours des études Des événements indésirables entraînant la mort ont été rapportés Le risque de décès et d’arrêt du traitement n’était pas différent chez les patients ayant reçu du posaconazole à court terme par rapport au posaconazole à long terme. les taux élevés de décès et d’abandon ne sont pas inattendus parmi cette population de patients très o ont été considérés pour la thérapie de sauvetage parce que les traitements antifongiques précédents avaient échoué ou parce qu’ils ne pouvaient pas tolérer la thérapie Beaucoup ont reçu le traitement de posaconazole jusqu’à la mort, parce qu’il n’y avait aucun traitement alternatif. Les agents antifongiques de polyene, amphotericin B et ses formulations de lipide Les infections fongiques graves, mais leur utilisation est associée à une toxicité rénale considérable et à des effets indésirables liés à la perfusion. Le voriconazole a été introduit dans de nombreuses infections fongiques et a démontré son efficacité , mais la toxicité hépatique liée au , et des troubles visuels transitoires sont rapportés chez jusqu’à […]% des patients dans les études cliniques Une nouvelle classe d’agents antifongiques, les échinocandines, est représentée par la caspofungine, la micafungine et l’anidulafungine. Le spectre d’activité des échinocandines est limitée à l’infection par les espèces d’Aspergillus et les espèces de Candida Les échinocandines ont une action limitée En outre, plusieurs levures, telles que les espèces Cryptococcus neoformans, Trichosporon et Rhadotaorulo, sont relativement résistantes aux échinocandines Le posaconazole s’est avéré efficace contre les moisissures émergentes telles que les espèces Fusarium, Scedosporium et zygomycètes. ont une activité in vitro et clinique à large spectre contre diverses levures et moisissures responsables d’IFI Dans cette étude, l’utilisation à long terme du posaconazole avait un profil d’innocuité comparable à celui de son utilisation à court terme. Dans une étude récente, le posaconazole profil de tolérance et tolérabilité similaires, par rapport au fluconazole, pendant le traitement de la candidose oropharyngée chez les patients atteints du VIH / SIDA Ceci est d’une importance primordiale, car l’innocuité, la tolérabilité et la biodisponibilité orale de ce médicament sont autant de facteurs qui contribuent à sa longévité. terme d’utilisation réussie dans la prophylaxie ambulatoire prolongée ou le traitement des IFI [,,,,] Nous concluons que le profil de sécurité du posaconazole justifie son utilisation dans traitement de rattrapage pour les patients gravement malades atteints d’IFI En outre, l’innocuité et la tolérabilité de l’utilisation à long terme du posaconazole suggèrent que l’évaluation de ce médicament actif pour un traitement antifongique prophylactique et / ou primaire est justifiée

Chercheurs principaux

Les personnes suivantes ont participé à ces études en tant que chercheurs principaux: H Al-Abdely Section des maladies infectieuses, Hôpital spécialisé et centre de recherche King Faisal, Riyad, Arabie Saoudite, R Avery Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH, C Bachier Southwest Texas Methodist Hospital, San Antonio, J Blumer University Hôpitaux de Cleveland, Cleveland, OH, M Brunvard HealthONE presbytérien / St Luke’s Hospital, Denver, CO, Un hôpital Buchbinder North Shore University, Manhasset, NY, AB Hôpital Bustamante Nacional Cayetano Heredia, Lima, Pérou, A Catanzaro Centre médical UCSD, San Diego, CA, G Connaghan Groupe sanguin et greffe de moelle de Géorgie, Atlanta, O Cornely Universitaet Koeln, Koeln, Allemagne, J Daly Université du Massachusetts Medical Center, Worcester, SM Université Devine de l’Illinois à Chicago, Chicago, J Galgiani Southern Arizona VA Système de santé, Tucson, H Gallais Hôpital de la Conception, Marseille, France, V Hôpital d’Infectologia Gaona-Flores, CMN La Raza, La Raza, Mexique, M Centre de santé Gardner St Mary, St Louis, MO, H Centre médical Goodpasture Wesley, Wichita, KS, D Recherche clinique Springfield, IL, J, Université de Graybill Health Science Center, San Antonio , Université Green de l’Université de Pittsburgh de l’Hôpital de Pittsburgh, Pittsburgh, PA, S Green Hôpital Royal Hallamshire, Sheffield, Royaume-Uni, R Greenberg Université du Kentucky Medical Center, Lexington, S Hadley New England Medical Center, Boston, MA , R Herbrecht CHU de Strasbourg, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg, France, J Centre de cancer Memorial Hiemenz Walt Disney, Orlando, Floride, Hôpital M Hoglund Akademiska, Uppsala, Suède, Centre Médical S Homann St Anthony, Rockford, IL, R Hsu St Hôpital de Vincent, New York, NY, Hudson Hudson Medical Group, Atlanta, Géorgie, Hôpital Jandourek Henry Ford, Détroit, MI, M Clinique pour enfants Joyce Nemours, Jacksonville, Floride, H Clinique de médecine interne Kantor Texas Tech, Odessa, Un centre médical de Kisch St Barnabas, Livingston, NJ, HG Klingemann Rush Medical College, Chicago, IL, Un hôpital universitaire Langston Emory, Atlanta, Géorgie, Ljungman Karolinska University Hospital, Huddinge, Suède, K Marr Fred Hutchinson Cancer Center, Université de Washington Seattle, Seattle, Université Martinez de São Paulo, Ribeirao Preto, Brésil, N Milpied Hôtel Dieu CHRU de Nantes-Service d’hématologie Clinique, Nantes, France Hôpital de Montiel Militar Central, Lima, Pérou, T Moore Centre d’infectieuse Maladie, Wichita, KS, H centre médical de Myint Rush, Chicago, IL, R Hôpital Negroni Muňiz, Buenos Aires, Argentine, M Centre de Netherda de prévention et de soins du VIH, Santa Rosa, CA, N Novitzky Southern Cross Hospital, Le Cap, Sud Afrique, Hôpital général E Ong Newcastle, Newcastle upon Tyne, Royaume-Uni, J Centre médical Perfect Duke University, Durham, NC, Université Petersen de l’Utah, Salt Lake City, Hôpital Pigneux Haut Leveque, Pessac, France, P Pitisuttithum Mahidol Univer Bangkok, Thaïlande, K Presberg Froedtert Memorial Lutheran Hospital, Milwaukee, WI, I Raad Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Un hôpital Reboli Cooper, Centre médical universitaire, Camden, NJ, Un hôpital universitaire Rendon-Perez Dr JE Gonzalez, Monterrey, Mexique, A Restrepo Clínica Cardiovascular Colombiana, Medellín, Colombie, P Hôpital Ribaud Saint Louis, Paris, France Rozenbaum Hôpital Rothschild-Service des Maladies Infectieuses, Paris, France, R Sanchez-Lopez Centre de Investigaciones Medicas Asociadas, Hermosillo, Son Mexique, I Université Sanne de Witwatersrand, Johannesburg, Afrique du Sud, G Schiller UCLA École de médecine, Los Angeles, M Schirmer Instituto Nacional Do Cances, Rio de Janeiro, Brésil, S Tarantolo Université du Nebraska, Omaha, H Tissot -Dupont Service de Maladies Infectieuses, Marseille, France, Université Tutschka du Connecticut Health Centre, Farmington, AJ Ullmann Medizinische Klinik et Poliklinik der Johannes Gutenberg- Universität Mayence, Mayence, Allemagne, JA H van Burik Université du Minnesota École de médecine, Minneapolis, DH Vesole Medical College du Wisconsin, Milwaukee, J Wingard Université de Floride, Gainesville, M Wong Beth Israël Deaconness Medical Center, Boston, MA, I Complexe Hospitalier Régional Yakoub-Agha, Lille, France, Hôpital S Yasuda Das Clinicas Da FMUSP, Sao Paolo, Brésil, et Centre Médical P Zakowski Cedars-Sinai, Los Angeles, CA

Remerciements

Nous remercions Elizabeth Downs et Cathy Bruno pour la préparation du manuscrit. Soutien financier Ces études faisaient partie du programme de développement clinique du posaconazole et ont été soutenues par l’Institut de recherche Schering-Plough. Conflits d’intérêts potentiels IIR a récemment reçu un financement de recherche de Schering -Plough et Wyeth-Ayerst; est consultant pour Vicuron et Peninsula Pharmaceuticals; JRG a reçu des subventions de recherche de Merck, de Schering-Plough, de NeuTech Pharma, d’Astellas et de Pfizer et a effectué des travaux de recherche pour Indevus; siège à des comités consultatifs pour Merck, Schering-Plough, Indevus et Pfizer; et est un conférencier pour Merck ABB a reçu un financement de recherche de Fujisawa Healthcare et Novartis OAC a reçu un financement de recherche de, est consultant pour, et est membre des bureaux des conférenciers pour Astellas, Gilead, Merck, Pfizer et Schering-Plough; a reçu un financement de recherche et est consultant pour Basilea et Vicuron; et est consultant pour Zeneus DRG a récemment reçu des fonds de recherche de Vicuron, Wyeth, Schering-Plough et Pfizer; est un consultant pour Vicuron et Wyeth; et est sur les bureaux des conférenciers pour Wyeth, Pfizer, et Aventis RNG a reçu des fonds de recherche récents de Boehringer Ingelheim, BMS, Schering-Plough, Merck, Dynport, Acambis, Vaxgen, Bavarois-Nordic, Astellas, GSK, Tibotec, et VirXsys SH a reçu un financement de recherche récent d’Enzon anciennement The Liposome Company, Astellas anciennement Fujisawa, Ortho-Biotech, Pfizer et Schering-Plough et est un consultant pour Schering-Plough, Merck, et Enzon SH est sur les bureaux des conférenciers pour Merck, Pfizer, et Astellas AL a reçu des fonds de recherche et est consultant pour Schering-Plough. JRP a reçu un financement de recherche de, est consultant pour, et est sur les bureaux des conférenciers pour Merck, Astellas, Pfizer, Schering-Plough, Enzon et Pliva GS est consultant pour Wyeth-Ayerst, CI et Johnson & amp; Johnson LP est un employé de Schering-Plough AJU a récemment reçu un financement de recherche de Schering-Plough et est consultant pour Schering-Plough, MSD, Pfizer, Astellas, Gilead et Basilea AJU est sur les bureaux des conférenciers pour Schering-Plough, MSD, Pfizer, Astellas et Gilead Tous les autres auteurs: aucun conflit