Infections chez les enfants et les adolescents atteints d’arthrite juvénile idiopathique et de maladie intestinale inflammatoire traitée avec des inhibiteurs du facteur α de nécrose tumorale: examen systématique de la littérature

Les inhibiteurs du TNF-α sont de plus en plus administrés aux enfants et aux adolescents atteints d’arthrite juvénile idiopathique JIA et la maladie inflammatoire de l’intestin pédiatrique pIBD Des études adultes indiquent que les inhibiteurs du TNF-α augmentent le risque d’infections graves par rapport aux autres médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie Nous rapportons ici une revue systématique de la littérature détaillant l’épidémiologie et les types d’infections rapportées chez les enfants avec AJI et pIBD traités avec des inhibiteurs du TNF-α Les infections les plus fréquemment rapportées étaient légères et caractérisées comme virales en étiologie Des infections bactériennes et fongiques sévères Moins fréquente et possiblement associée à des facteurs de risque intrinsèques et à une thérapie immunosuppressive concomitante Peu de patients pédiatriques ont développé Mycobacterium tuberculosis, probablement en raison d’un dépistage efficace Des décès infectieux ont été rapportés chez des enfants traités par des inhibiteurs du TNF-α. enfants et adolescents omis avec JIA et pIBD recevant des inhibiteurs du TNF-α

infliximab, adalimumab, etanercept, arthrite juvénile idiopathique, maladie inflammatoire de l’intestinFacteur de nécrose tumorale alpha Les inhibiteurs du TNF-α sont de plus en plus administrés aux enfants et aux adolescents atteints d’arthrite juvénile idiopathique JIA ou maladie intestinale inflammatoire infantile pIBD Les études chez les adultes ont montré que Les inhibiteurs du TNF-α entraînent un risque accru d’infections opportunistes, d’infections graves et d’hospitalisations par rapport à d’autres médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie Malgré l’utilisation intensive de produits biologiques en pédiatrie, on ne sait toujours pas s’il y a une augmentation À ce jour, les études menées chez des enfants atteints d’AJI ou de PDIB traités par des antagonistes du TNF-α ont consisté en un petit nombre de sujets, dont les résultats étaient principalement axés sur l’efficacité des médicaments et les événements indésirables graves. surveiller en toute sécurité les patients pédiatriques traités par l’inhibiteur du TNF-α Cette revue systématique de la littérature décrit les principaux inhibiteurs du TNF-α utilisés dans JIA ou pIBD, résume la microbiologie et les types d’infections que les enfants traités avec des inhibiteurs du TNF-α peuvent être sensibles, et donne un aperçu de Les stratégies qui peuvent être utiles pour la prévention des complications infectieuses dans cette population Caractériser les infections qui surviennent chez les patients atteints d’AJI et de DPIB traités par des inhibiteurs du TNF-α peut aider à prévenir les interruptions de traitement inutiles et les hospitalisations injustifiées

RÔLE DU TNF-α DANS LA PATHOGÉNÈSE DU JIA ET DU PIBD

Le TNF-α est une cytokine jouant un rôle important dans l’inflammation et la fonction immunitaire. Il favorise une cascade inflammatoire critique dans la réponse de l’hôte aux infections et aux lésions locales. Cependant, à des concentrations élevées, le TNF-α peut entraîner une inflammation excessive et des dommages aux organes. chez les patients JIA et pIBD JIA peuvent avoir des niveaux élevés de TNF-α et d’autres cytokines pro-inflammatoires dans le sang périphérique et le liquide synovial, ce qui peut entraîner des lésions tissulaires, perte de cartilage et destruction osseuse peut exacerber la maladie par ses effets pro-inflammatoires et l’induction de l’apoptose, compromettant la muqueuse gastro-intestinale, en particulier la fonction barrière des couches endothéliales et épithéliales On pense que les inhibiteurs du TNF améliorent l’évolution clinique du patient en altérant la capacité du TNF-α se lier à ses récepteurs, inactiver les cytokines en cascade de la septicémie, inhiber la production de cytokines inflammatoires et prévenir d’autres inflamations Cependant, l’inhibition du TNF-α peut rendre le patient plus vulnérable aux infections dues à cette régulation négative du système immunitaire .

INFLIXIMAB, ETANERCEPT, ET ADALIMUMAB

Les inhibiteurs du TNF-α les plus couramment évalués en pédiatrie incluent les anticorps monoclonaux, l’infliximab Remicade et l’adalimumab Humira et un récepteur soluble du TNF, l’étanercept Enbrel All peut se lier au TNF soluble et transmembranaire, atténuant ainsi les effets biologiques du TNF-α. Demi-vie, dosage, et indications Tableau Infliximab est un immunoglobulinique monoclonal humain IgG de souris chimère. Il a d’abord été approuvé par la Food and Drug Administration FDA chez les adultes atteints de la maladie de Crohn CD In infliximab a été approuvé pour pédiatrie CD, et par elle a été approuvé pour la colite ulcéreuse pédiatrique UC Il a été approuvé pour l’arthrite rhumatoïde RA, mais n’a pas d’indications approuvées par la FDA dans l’AJI pour le moment, bien que souvent utilisé hors AMM dans cette population

Table

Inhibiteurs du TNF-α utilisés dans l’arthrite juvénile idiopathique et la maladie intestinale inflammatoire pédiatrique

Voie d’agent biologique administrée

Composition

Demi vie

Dosage et calendrier

Indications JIA et pIBD approuvées par la FDA

Indications JIA et pIBD approuvées EMEA

Infliximab Remicade IV

Anticorps monoclonal chimérique IgG

Approximativement – d

Mg / kg initial, puis mg / kg à et semaine Entretien: – mg / kg toutes les semaines

Non approuvé dans JIA

Non approuvé dans JIA

CD: mg / kg initial, puis mg / kg à et semaine Entretien: mg / kg toutes les semaines Peut augmenter en mg / kg

Âge ≥ y avec CD et UC modérés à sévères

Âge – y avec CD et UCb

Etanercept Enbrel SQ

Humain; protéine de fusion

Approximativement ± d

mg / kg par semaine Ou mg / kg deux fois par semaine

Âge ≥ y avec une AJI polyarticulaire modérée à sévère

Âge ≥ y avec JIAc polyarticulaire

Âge – y avec rhumatisme psoriasique

Âge – y avec arthritique liée à l’enthésite

Aucun rôle dans les MII

Aucun rôle dans les MII

Adalimumab Humira SQ

% Humain

– ré

JIA: – kg: mg tous les wk≥ kg: mg toutes les semaines

Âge ≥ y avec une AJI polyarticulaire modérée à sévère

Âge ≥ y avec AJI polyarticulaire

CD: Induction: & lt; kg: mg jour, mg jour & gt; kg: mg jour, mg jour Entretien: & lt; kg: mg tous les wk & gt; kg: mg chaque semaine

Non encore approuvé dans pIBD

Âge – y avec CDb actif sévère

Voie d’agent biologique administrée

Composition

Demi vie

Dosage et calendrier

Indications JIA et pIBD approuvées par la FDA

Indications JIA et pIBD approuvées EMEA

Infliximab Remicade IV

Anticorps monoclonal chimérique IgG

Approximativement – d

Mg / kg initial, puis mg / kg à et semaine Entretien: – mg / kg toutes les semaines

Non approuvé dans JIA

Non approuvé dans JIA

CD: mg / kg initial, puis mg / kg à et semaine Entretien: mg / kg toutes les semaines Peut augmenter en mg / kg

Âge ≥ y avec CD et UC modérés à sévères

Âge – y avec CD et UCb

Etanercept Enbrel SQ

Humain; protéine de fusion

Approximativement ± d

mg / kg par semaine Ou mg / kg deux fois par semaine

Âge ≥ y avec une AJI polyarticulaire modérée à sévère

Âge ≥ y avec JIAc polyarticulaire

Âge – y avec rhumatisme psoriasique

Âge – y avec arthritique liée à l’enthésite

Aucun rôle dans les MII

Aucun rôle dans les MII

Adalimumab Humira SQ

% Humain

– ré

JIA: – kg: mg tous les wk≥ kg: mg toutes les semaines

Âge ≥ y avec une AJI polyarticulaire modérée à sévère

Âge ≥ y avec AJI polyarticulaire

CD: Induction: & lt; kg: mg jour, mg jour & gt; kg: mg jour, mg jour Entretien: & lt; kg: mg tous les wk & gt; kg: mg chaque semaine

Non encore approuvé dans pIBD

Âge – y avec CDb actif sévère

Abréviations: CD, maladie de Crohn; EMEA, Agence européenne des médicaments; FDA, Food and Drug Administration; IBD, maladie inflammatoire de l’intestin; IgG, immunoglobuline G; IV, par voie intraveineuse; AJI, l’arthrite juvénile idiopathique; pIBD, maladie inflammatoire de l’intestin pédiatrique; SQ, sous-cutanée; UC, colite ulcéreuse

a Si la réponse est incomplète

b Chez les patients qui n’ont pas répondu à d’autres traitements

c Chez les patients qui n’ont pas répondu ou ne tolèrent pas le méthotrexate

Voir grand

Adalimumab, un anticorps monoclonal IgG entièrement humanisé, a été initialement approuvé pour la PR chez les patients adultes. Il a été approuvé pour les patients AJI âgés et plus récents Des études récentes ont montré que l’adalimumab est également efficace pour induire et maintenir la rémission en pédiatrie. CD En adalimumab a été approuvé pour CD pédiatrique en Europe, mais il n’est pas approuvé par la FDA pour pIBD en ce momentEneropercept est une protéine de fusion dimère consistant en la partie de liaison au ligand extracellulaire du récepteur TNF lié à la partie Fc de l’IgG humaine. d’abord approuvé pour le traitement de la PR dans et pour le traitement de JIA année après Bien que l’etanercept a plusieurs indications approuvées chez les adultes atteints d’arthrite inflammatoire, il est inefficace pour le traitement de l’IBDIt est inconnu combien de patients pédiatriques uniques ont été jusqu’ici exposés à ces médicaments biologiques Selon la FDA, environ les enfants et les adolescents âgés de – ans ont reçu l’étanercept par la source: Amge Les patients âgés de – ont été exposés à l ‘infliximab entre et dans le monde Source: Centocor Malgré l’ utilisation de produits biologiques par des milliers d ‘enfants et son rôle important dans la gestion de l’ infliximab. patients avec JIA et pIBD, les préoccupations de risque infectieux avec un traitement par un inhibiteur du TNF-α continuent à être largement extrapolées à partir d’études chez l’adulte

Méthodes

Nous avons effectué une revue systématique de la littérature pour trouver des études originales évaluant le traitement par inhibiteur du TNF-α infliximab, étanercept ou adalimumab chez les patients pédiatriques JIA ou pIBD Figure Nous avons examiné toutes les références trouvées via PubMed http: // wwwncbinlmnihgov / pubmed en combinant la recherche JIA, CD, UC, MII, infliximab, étanercept et adalimumab La recherche s’est limitée aux études portant sur des sujets humains, des sujets âgés de plusieurs années, tous les essais cliniques, les rapports de cas et la langue anglaise publiés entre et Nous avons ensuite vérifié Les études qui ne mentionnaient pas la collecte de données sur la survenue d’une infection ou qui ne décrivaient aucune infection dans le manuscrit étaient exclues Les rapports de cas, les séries de cas et les rapports de la FDA ont été inclus dans les tableaux de microbiologie seulement dans Afin de comprendre l’ampleur des infections graves, car ce sont des événements rares qui peuvent être manqués dans les petites études pédiatriques disponibles. infections bénignes pouvant mettre la vie en danger, nécessitant une hospitalisation nécessitant une antibiothérapie intraveineuse et / ou caractérisées dans les études individuelles comme une infection grave ou un événement indésirable grave. Les infections légères étaient définies comme des infections ne nécessitant pas d’hospitalisation et / ou de traitement antimicrobien intraveineux. n’étaient pas claires, un email a été envoyé à l’auteur correspondant

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Diagramme de la recherche bibliographique et du processus de sélection Abréviations: FDA, Food and Drug Administration; AJI, l’arthrite juvénile idiopathique; pIBD, maladie inflammatoire de l’intestin pédiatrique; TNF-α, facteur de nécrose tumorale alphaFigure View largeTélécharger la diapositiveFlow diagramme de recherche de la littérature et le processus de sélection Abréviations: FDA, Food and Drug Administration; AJI, l’arthrite juvénile idiopathique; pIBD, maladie inflammatoire de l’intestin pédiatrique; TNF-α, facteur de nécrose tumorale alpha

ARTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE

L’AJI est la maladie rhumatismale infantile chronique la plus commune, affectant presque les enfants aux États-Unis. C’est une maladie auto-immune hétérogène avec des catégories, qui sont basées sur le nombre d’articulations touchées pendant les premiers mois de la maladie et l’atteinte extra-articulaire. d’exclusion, caractérisée par une arthrite qui persiste pendant au moins plusieurs semaines et survient avant l’âge Les catégories d’oligoarticulaire, de facteur rhumatoïde polyarticulaire négatif et de facteur rhumatoïde polyarticulaire positif JIA comprennent% -% de tous les patients atteints d’AJI . , l’arthrite liée à l’enthésite, l’arthrite psoriasique et l’arthrite indifférenciéeJIA est une maladie multifactorielle avec de nombreux patients ayant probablement une prédisposition génétique, mais avec une maladie se développant souvent après divers déclencheurs environnementaux qui ne sont pas encore pleinement compris Bien que toujours étiqueté comme une sous-catégorie cette fois-ci, l’AJI systémique résulte probablement d’une pathogenèse par rapport à tous les autres sous-types Sans surprise, le traitement est également différent pour l’AJI systémique et les inhibiteurs du TNF-α sont moins efficaces dans cette cohorte On pense que les patients JIA des sous-types restants ont une réponse immunitaire autoréactive déclenché par le système immunitaire adaptatif vers un auto-antigène Cela comprend une réponse incontrôlée par les cellules Th et Th, conduisant à la prolifération des lymphocytes T et des cytokines pro-inflammatoires avec destruction conjointe ultérieure Des études récentes ont montré que les produits biologiques peuvent entraîner une réponse clinique chez les patients rhumatologiques. rétablir l’équilibre entre les populations spécifiques de lymphocytes T Cependant, ces effets immunitaires peuvent à leur tour conduire à un risque accru d’infections par les mycobactéries, les bactéries intracellulaires et les champignons

ÉPIDÉMIOLOGIE D’INFECTIONS CHEZ DES PATIENTS JIA TRAITÉS AVEC DES INHIBITEURS DU TNF-α

Fréquence et sites d’infections légères et sévères

Le tableau Les infections légères sont survenues plus fréquemment et ont été observées chez% / à% / de patients atteints d’AJI traités par des inhibiteurs du TNF-α . Les infections les plus fréquentes ont été rapportées Tableau Infections sévères survenues chez% / à% / des patients pédiatriques Les sites les plus fréquemment rapportés d’infections sévères étaient les voies respiratoires et le système musculo-squelettique Tableau L’incidence des infections sévères chez les patients adultes traités par biologie est similaire à% -%, les systèmes d’organes les plus souvent affectés étant les voies respiratoires et la peau [, -]

Étude de cas ayant rapporté des infections chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique traités par inhibiteur du facteur de nécrose tumorale α, premier auteur TNF-α Inhibiteur Nombre de sujets Âge, y, durée moyenne de la maladie, y, DMARDa moyen, CS ou les deux Années-patients de Exposition au médicament Nombre total d’infections par patient-année Total Nombre d’infections graves par patient-année Études prospectives Lovell ET CS NS Lovell ET Les deux Lovell ET Les deux NS Rupertob INX DMARD Tzaribachev ET Les deux Gerloni [ ] INX Les deux ET Lovell AD CS AD MTX CS ​​Giannini ET Les deux NS MTX NS ET MTX NS Horneff ET Les deux NS ET MTX NS Horneff ET Les deux Prince ET c c Les deux Ruperto INX NS NS DMARD Zuber ET Les deux Trachana AD Les deux Otten ET c Les deux Tynjalab INX DMARD COMBOd MTX Wallaceb, e ET MTX Les deux NS MTX NS Mori ET Les deux Imagawab AD Les deux études rétrospectives Takei ET DMARD Tynjala [ ] DMARD Southwoodb ET DMARD Lamot INX, et DMARD NS Beukelman ET, INX, ou NS NS NS NS Bracaglia ET c c Les deux NS NS étude, premier auteur TNF-α Inhibiteur Nombre de sujets Âge, y, Durée moyenne de la maladie, y, DMARDa moyen, CS ou les deux Années-patients d’exposition au médicament Nombre total d’infections par patient-année Nombre total d’infections graves par patient-année Études prospectives Lovell ET CS NS Lovell ET Les deux Lovell ET Les deux NS Rup ertob INX DMARD Tzaribachev ET Les deux Gerloni INX Les deux ET Lovell AD CS AD MTX CS ​​Giannini ET Les deux NS MTX NS ET MTX NS Horneff ET Les deux NS ET MTX NS Horneff ET Les deux Prince ET c c Les deux Ruperto INX NS NS DMARD Zuber ET Les deux Trachana AD Les deux Otten ET c Les deux Tynjalab INX DMARD COMBOd MTX Wallaceb, e ET MTX Les deux NS MTX NS Mori ET Les deux Imagawab AD Les deux études rétrospectives Takei ET DMARD Tynjala AD DMARD Southwoodb ET DMARD Lamot INX, ET DMARD NS Beukelman ET, INX ou AD N.-É. NS N.-É. Bracaglia ET c c Les deux N.-É. NS Abréviations: AD, adalimumab; CS, corticostéroïde; DMARD, médicament antirhumatismal modificateur de la maladie; ET, étanercept; INX, infliximab; MTX, méthotrexate; NS, non spécifié; TNF-α, facteur de nécrose tumorale alphaa DMARD peut inclure l’acide -aminosalicylique, -mercaptopurine, cyclosporine, azathioprine, ou méthotrexateb Exclut des sujets précédemment exposés à un inhibiteur du TNF-α Mediand Patients en combinaison de DMARDse Seulement étude à inclure ou moins de catégories JIA Tous les autres études incluses ou plus catégories JIAView Large

Tableau Infections bénignes des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique traités par nécrose tumorale Facteur-α Inhibiteurs Type d’infection Nombre d’infections Infliximab n = a Etanercept n = Adalimumab n = Infections respiratoires URTIb c LRTI Infections de la peau et des tissus mous Infections gastrointestinales d Infections génito-urinaires Infections virales Primaire varicelle Zona HSV EBV Infection fongique Infections mycobactériennes Tuberculose pulmonaire Fièvre de source inconnue Type d’infection Nombre d’infections Infliximab n = a Etanercept n = Adalimumab n = Infections respiratoires URTIb c LRTI Infections de la peau et des tissus mous Infections gastro-intestinales Infections génito-urinaires Infections virales Varicelle primaire Zoster HSV EBV non spécifique fongique i nfectionse Infections mycobactériennes Tuberculose pulmonaire Fièvre de source inconnue Abréviations: EBV, virus d’Epstein-Barr; HSV, virus de l’herpès simplex; LRTI, infection des voies respiratoires inférieures; URTI, infection des voies respiratoires supérieuresa Nombre total de sujets inclus dans les études où la microbiologie et / ou le type d’infection était disponibleb Comprend pharyngite, otite et sinusite Sept cas de grippe Une cas d’hépatite Ae Comprend candidose oropharyngée et vulvovaginaleView Large

Tableau Infections graves chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique traités par nécrose tumorale Facteur-α Inhibiteurs Type d’infection Nombre d’infections Infliximab n = Etanercept n = Adalimumab n = Infections respiratoires URTI LRTI a Sepsie / bactériémie b c Infections du SNC Méningite d Infections gastro-intestinales Gastroentérite / colite e Infections musculo-squelettiques Fasciite nécrosante f Abcès / cellulite h Pyomyosite Arthrite septique i Ostéomyélite i Ostéomyélite et arthrite septique i Infections génito-urinaires Infections virales Varicelle primaire Zona VHS CMV EBV VH j Infections fongiques Histoplasmose Infections mycobactériennes Tuberculose pulmonaire Tuberculose extrapulmonaire Tués infectieux Type d’infection Nombre d’infections Infliximab n = Etanercept n = Adalimumab n = Infections respiratoires URTI LRTI a Sepsie / bactériémie b c Infections du SNC Méningite d Infections gastro-intestinales Gastroentérite / colite e Infections musculo-squelettiques Fasciite nécrosante Abcès / cellulite h Pyomyosite Arthrite septique i Ostéomyélite i Ostéomyélite et arthrite septique i Génito-urinaire infections Infections virales Varicelle primaire Zona HSV CMV EBV HBV j Infections fongiques Histoplasmose Infections mycobactériennes Tuberculose pulmonaire Tuberculose extrapulmonaire Maladies infectieuses Abréviations: CMV, cytomegalovirus; SNC, système nerveux central; EBV, virus d’Epstein-Barr; VHB, virus de l’hépatite B; HSV, virus de l’herpès simplex; LRTI, infection des voies respiratoires inférieures; URTI, infections des voies respiratoires supérieures Un cas de Streptococcus pneumoniaeb Deux cas de streptocoque du groupe A purpura fulminans, tous les deux fatalc Infection fataleD Un cas de virus varicelle-zona VZV et EBV méningoencéphalite Un cas d’Escherichia coli et de Clostridium difficile colitisf Un cas de Infection à Staphylococcus aureus; infection secondaire au VZV Un cas d’infection à kyste d’Enterococcus faecalis urachal Les deux cas dus à une infection à S aureus chez un même patient Un cas d’infection par le GAS infection primaire au VHB Le patient était négatif pour l’infection VHB avant de commencer adalimumabView LargeOverall, les taux d’infections légères et sévères observés chez les patients atteints d’AJI traités par des agents biologiques semblent significatifs, mais étendus, en particulier pour les infections bénignes L’incidence des infections varie probablement dans les études examinées en raison de l’inclusion d’une population hétérogène JIA avec différents sous-types d’AJI et la durée de la maladie. Tableau Fait important, on ne sait pas si l’AJI elle-même contribue à accroître le risque d’infection. Une étude récente a montré qu’il pourrait y avoir une augmentation de l’efficacité des traitements. taux d’hospitalisation avec des infections bactériennes chez les patients atteints d’AJI par rapport à la santé y enfants Ces auteurs n’ont pas non plus trouvé d’augmentation du taux d’infections bactériennes hospitalisées chez les patients souffrant d’AJI et traités par des inhibiteurs du TNF-α

Microbiologie

La microbiologie des infections n’était pas disponible dans la plupart des études pédiatriques examinées. Les bactéries les plus fréquemment identifiées étaient Streptococcus pyogenes et Staphylococcus aureus. Le virus Herpès simplex et le virus varicelle-zona VZV étaient les infections virales les plus fréquemment identifiées dans les maladies légères et sévères. La méningite aseptique, la varicelle disséminée et la fasciite nécrosante étaient non immunitaires avant le début du traitement par anti-TNF Des infections fongiques et mycobactériennes ont également été signalées L’histoplasmose disséminée progressive a été décrite chez des patients et tous vivant dans une région endémique. sur les corticostéroïdes concomitants Cinq cas de tuberculose M ont été rapportés [,,] Ces infections opportunistes ont également été rapportées chez les adultes [,,] D’autres infections opportunistes décrites chez les patients traités par inhibiteurs du TNF-α comprennent la listériose, l’aspergillose et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii. qui h Les différences de microbiologie observées dans la PR par rapport aux patients AJI sont probablement multifactorielles, y compris la durée plus longue de la maladie, l’âge avancé, l’exposition cumulée plus élevée au traitement immunosuppresseur, et la maladie sous-jacente

IBD pédiatrique

Il y a environ des patients atteints de pIBD âgés de plusieurs années aux Etats-Unis. Les UC et CD sont des maladies inflammatoires de l’intestin caractérisées par une inflammation du tractus gastro-intestinal. L’UC implique une inflammation récurrente de la muqueuse du côlon, affectant presque invariablement le rectum. une partie du côlon d’une façon continue CD se caractérise par une inflammation transmurale de tout composant du tractus gastro-intestinal de la cavité buccale à l’anus Bien que UC et CD ont des caractéristiques pathologiques et cliniques distinctes, les deux émergent des influences génétiques et environnementales qui proviennent probablement de Une anomalie de la fonction immunitaire muqueuse En comparaison avec la maladie adulte, les patients pédiatriques atteints de CU ont tendance à avoir une atteinte intestinale plus importante et une évolution plus grave, et sont plus susceptibles d’être dépendants des corticostéroïdes Cela peut aussi être le cas chez les enfants. CD, mais n’a pas été systématiquement montré Dans le pIBD, à la fois la maladie et les corticostéroïdes Le traitement avec des inhibiteurs du TNF-α a considérablement modifié les résultats pour les patients atteints de pIBD en permettant des schémas d’épargne stéroïdienne et une amélioration de la croissance linéaire Infliximab, L’adalimumab et le certolizumab se sont révélés efficaces dans le traitement de la MICI. Aucune étude évaluant le certolizumab dans le traitement de la pIBD n’a été incluse au moment de la présente revue, bien que des études récentes aient démontré que l’infliximab et l’adalimumab rémission dans le pIBD, seul l’infliximab est actuellement approuvé par la FDA pour le CD pIBD et la CU Néanmoins, l’adalimumab et le certolizumab ont été utilisés hors AMM pour traiter le pIBD.

EPIDEMIOLOGIE D’INFECTIONS CHEZ DES PATIENTS PIBD TRAITES AVEC DES INHIBITEURS DE TNF-α

Fréquence et sites d’infections légères et sévères

Huit rapports de cas, séries de cas, rapports FDA, études prospectives et études rétrospectives décrivant l’incidence des infections chez les patients atteints de pIBD traités par infliximab et / ou adalimumab ont été examinés. Tableau La plupart des événements indésirables infectieux rapportés chez les patients infections des voies respiratoires supérieures Tableau Les infections septiques, gastro-intestinales et des tissus mous étaient les types les plus courants d’infections graves.

Première étude IBD Type Inhibiteur du TNF-α Nombre de sujets Âge, y, durée moyenne de la maladie, y, DMARDa moyen, CS, ou les deux années-patients Patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin Nombre total d’infections par patient-année Nombre total d’infections graves par patient-année Kugathasan prospectif CD INX Les deux NS Baldassano CD INX c c Les deux NS Cezard CD INX c Les deux NS Hyams CD INX Les deux Hyams CD INX NS Les deux NS Ruemmele CD INX Les deux NS Viola CD ADA c Les deux NS Hyams UC INX NS Les deux NS Crombe CD INX c c NS d d Hyams CD INX Les deux Hyams [ ] UC INX c c Les deux rétrospectives Serrano Les deux INX Les deux d d Stephens CD INX NS Les deux d De Ridder C D INX NS Les deux d d Friesen Les deux INX NS Les deux d Lamireau CD INX NS Mamula UC INX c Les deux Eidelwein UC INX c c Les deux NS Wewer CD INX c c Les deux NS Cucchiara UC INX c M;

c F NS Les deux NS De Ridder CD INX McGinnis et Murray UC INX c Les deux d d d Wynands CD INX NS Wyneski CD ADA Les deux Rosh CD ADA NS Les deux d d d Rosenbach CD ADA c c NS De Bie CD INX c c Les deux Russell Les deux ADA c c NS NS Etude, premier auteur IBD Type TNF-α Inhibiteur Nombre de sujets Âge, y, Durée moyenne de la maladie, y, DMARDa moyen, CS, ou les deux années-patients d’exposition au médicamentb Nombre total d’infections par patient-année Nombre total d’infections graves par patient-année Kugathasan prospectif CD INX Les deux NS Baldassano CD INX c c Les deux NS Cezard CD INX c Les deux NS Hyams CD INX Les deux Hyams CD INX NS Les deux NS Ruemmele CD INX Les deux NS Viola CD ADA c Les deux NS Hyams UC INX NS Les deux NS Crombe CD INX c c NS d d Hyams CD INX Les deux Hyams UC INX c c Les deux rétrospectives Serrano Les deux INX Les deux d d Stephens CD INX NS Les deux d De Ridder CD INX NS Les deux d d Friesen Les deux INX NS Les deux d Lamireau CD INX NS Mamula UC INX c Les deux Eidelwein UC INX c c Les deux NS Wewer CD INX c c Les deux NS Cucchiara UC INX c M;

c F NS Les deux NS De Ridder CD INX McGinnis et Murray UC INX c Les deux d d d Wynands CD INX NS Wyneski CD ADA Les deux Rosh CD ADA NS Les deux d d d Rosenbach CD ADA c c NS De Bie CD INX c c Les deux Russell Les deux ADA c c NS NS Abréviations: ADA, adalimumab; CD, maladie de Crohn; CS, corticostéroïdes; DMARD, médicament antirhumatismal modificateur de la maladie; F, femme; IBD, maladie inflammatoire de l’intestin; INX, infliximab; M, mâle; NS, non spécifié; TNF-a; facteur de nécrose tumorale alpha; CU, colite ulcéreuse Les ARMM peuvent comprendre l’acide -aminosalicylique, la mercaptopurine, la cyclosporine, l’azathioprine ou le méthotrexateb. Calculé en fonction des années-patients d’exposition à l’inhibiteur du TNF-α Années médianes Calculé d’après le nombre d’années de suivi de l’étude Impossible de déterminer patients-années d’exposition à l’inhibiteur du TNF-α provenant de studyView Large

Type d’infection Nombre d’infections Infliximab n = Adalimumab n = Infections respiratoires URTI LRTI Infections de la peau et des tissus mous a b Infections gastro-intestinales Autres infections virales Varicelle primaire Zoster HSV EBV Infections bénignes de la maladie intestinale pédiatrique Infections mycobactériennes c Infections bénignes non spécifiées N Type d’infection Nombre d’infections Infliximab n = Adalimumab n = infections des voies respiratoires URTI LRTI Infections de la peau et des tissus mous a b Infections gastro-intestinales Autres infections virales Varicelle primaire Zona HSV EBV Infections mycobactériennes c Infections légères non précisées NR Abréviations : EBV, virus d’Epstein-Barr; HSV, virus de l’herpès simplex; LRTI, infection des voies respiratoires inférieures; NR, non rapporté; URTI, infection des voies respiratoires supérieuresa Trois cas de dermatophytosesb Un cas de Staphylococcus aureusc Un cas de complexe Mycobacterium aviumView Large

Tableau Infections sévères chez les patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin pédiatrique traités par nécrose tumorale Facteur-α Inhibiteurs Type d’infection Nombre d’infections Infliximab n = Adalimumab n = Infections respiratoires URTI LRTI Sepsie / bactériémie Sepsis a b Bactériémie c Infections du SNC Méningite d Infections gastro-intestinales Abcès abdominal Colite e Infections musculo-squelettiques Abcès / cellulite c, f Arthrite septique et ostéomyélite c Infections génito-urinaires Varicelle primaire g CMV h EBV Infections fongiques Histoplasmose Aspergillose i PCP j Candidémie k Infectious fatalites h b Infection Type Nombre d’infections Infliximab n = Adalimumab n = Infections des voies respiratoires URTI LRTI Sepsie / bactériémie Sepsis a b Bactériémie c Infections du SNC Méningite d d G infections astrointestinales Abcès abdominal Colite e Infections musculo-squelettiques Abcès / cellulite c, f Arthrite septique et ostéomyélite c Infections génito-urinaires Varicelle primaire g CMV h EBV Infections fongiques Histoplasmose Aspergillose i PCP j Candidémie k Maladies infectieuses h b Abréviations: CMV, cytomegalovirus; SNC, système nerveux central; EBV, virus d’Epstein-Barr; LRTI, infection des voies respiratoires inférieures; PCP, pneumonie à Pneumocystis jirovecii; URTI, infection des voies respiratoires supérieuresa Un cas d’Escherichia coli et de Staphylococcus aureus sepsisb Bactériémie associée à des lignes centrales; cas d’E. coli et cas dus à une infection à Staphylococcus coagulase-négative. Les deux étaient des infections mortelles. Un cas d’infection à S aureus. Un cas de Listeria monocytogenese. Un cas d’infection à Clostridium difficile. Un cas d’infection à Enterococcus faecalis. Associée à une infection à ligne centrale Staphylococcus concurrente sepsisj Concurrent PCP et histoplasmose chez une même patiente Associée à une infection de la lignée centraleVue chez les patients atteints de pIBD traités avec soit l’adalimumab, soit l’infliximab, l’incidence des infections bénignes variait de% / à% /, et de% / à% / pour les infections graves [,,] Chez les patients adultes atteints de MICI, le risque d’infections graves avec un inhibiteur du TNF-α est compris entre% et% Cependant, les études IBD chez l’adulte ont eu des résultats contradictoires. les patients peuvent également être exposés à un risque accru d’infections graves en raison de la maladie sous-jacente et de l’âge avancé On ne sait pas si les patients atteints de pIBD ont un risque accru d’infections en raison de leur maladie sous-jacente

Microbiologie

Les résultats microbiologiques des infections légères et graves chez les patients atteints de pIBD traités avec des inhibiteurs du TNF-α étaient extrêmement limités; La plupart des études ne contenaient aucune information sur les infections bénignes ou les agents pathogènes impliqués. Pour les infections bénignes et sévères, le VZV était le pathogène viral le plus fréquemment identifié Des cas de varicelle disséminée ont été signalés et les deux patients présentaient une immunité ou une exposition antérieure. ont contribué à des infections sévères chez les patients atteints de pIBD Il y avait des cas de méningite à Listeria monocytogenes chez des patients CD et des patients UC traités par infliximab et ARMM concomitants Histoplasmose a été décrite chez des patients vivant tous dans une région endémique et recevant des ARMM concomitants Un patient était uniquement sous infliximab et présenté simultanément avec une pneumonie à P. jirovecii Une étude récente sur le modèle murin a montré que les inhibiteurs du TNF-α pouvaient altérer l’immunité protectrice et atténuer la réponse à l’infection à Histoplasma capsulatum. Infection par le complexe Mycobacterium avium Deux décès infectieux dus à l’infliximab ont été rapportés Les patients avaient besoin de cathéters veineux centraux pour la nutrition parentérale et étaient traités par d’autres ARMM. Un patient avait une bactériémie staphylococcique à coagulase négative suivie d’une pneumopathie pulmonaire fatigue. aspergillose invasive

Approches de dépistage et de prévention des infections chez les enfants atteints d’AJI ou de pIBD traités avec des inhibiteurs du TNF-α

Les recommandations pour les stratégies de dépistage, les vaccinations et la surveillance des patients sous anti-TNF sont rares et largement extrapolées à partir d’études chez l’adulte L’American College of Rheumatology recommande de dépister la tuberculose latente chez les patients atteints d’AJI et, à haut risque, l’hépatite B chronique. De même, les patients atteints de pIBD doivent subir un dépistage de la tuberculose latente avant d’instaurer un traitement par un inhibiteur du TNF-α, puis chaque année. Cela a vraisemblablement contribué à minimiser l’incidence de ces infections opportunistes chez les patients pédiatriques. Les recommandations vaccinales sont insuffisamment détaillées pour les patients atteints de pIBD et d’AJI qui commencent à inhiber le TNF-α. Pour les adultes atteints de PR ou d’IBD, il existe des mesures préventives plus spécifiques, y compris la recommandation de vaccin annuel contre la grippe, ainsi que contre le pneumocoque, le VHB et Chez les patients atteints de pIBD, la European Crohn and Colitis Organization recommande l’administration de vaccins inactivés de routine, y compris le VHB et le VPH En pédiatrie, seules les directives JIA ont mentionné l’importance de mettre à jour le patient avant le début du traitement. Inhibiteurs du TNF-α [,,] Bien que l’on puisse craindre des poussées chez les patients AJI vaccinés, des études ont montré que les patients atteints d’AJI qui recevaient l’hépatite A, le VHB, le méningocoque C ou le vaccin RRO rougeole-oreillons-rubéole risque accru de réactivation de la maladie sous-jacente Idéalement, les enfants atteints de pIBD et d’AJI devraient respecter le calendrier de vaccination recommandé par l’American Academy of Pediatrics, sauf pour l’administration de vaccins vivants actuellement contre-indiqués pendant les traitements biologiques JIA et pIBD les patients doivent être pris avec des vaccins et compléter le régime de vaccins vivants atténués avant traitement immunosuppresseur Dans la pratique, nous évaluons le statut immunitaire du patient contre la varicelle et la rougeole avant l’instauration du traitement par inhibiteur du TNF-α. Nous encourageons la vaccination contre le VZV si le patient n’est pas immunisé avant le traitement par anti-TNF-α. Comme décrit ci-dessus Si un patient est non immunoréférent et qu’il a seulement reçu une dose, nous recommandons d’administrer la deuxième dose ROR au moins plusieurs semaines avant de commencer un traitement anti-TNF-α. Ceci est particulièrement important compte tenu des récentes épidémies de rougeole aux États-Unis. En raison de l’incidence de l’histoplasmose observée avec le traitement par un inhibiteur du TNF-α, tous les patients doivent subir un test de dépistage des facteurs de risque avant le début du traitement, puis chaque année. dans les activités susceptibles d’augmenter le risque d’exposition Bien qu’il n’y ait pas de recommandations formelles sur les éboulis Pour les patients à haut risque, ces stratégies peuvent nécessiter une surveillance plus étroite

CONCLUSIONS

Les patients pédiatriques atteints d’AJI et de MII peuvent fréquemment développer des infections bénignes et, moins fréquemment, des infections graves lorsqu’ils sont traités par infliximab, étanercept ou adalimumab. Les infections bactériennes, virales et fongiques sont toutes des étiologies importantes d’infections graves. probablement due à un dépistage efficace de la tuberculose latente Malheureusement, la majorité des études examinées présentaient des limites importantes, rendant difficile l’évaluation adéquate de l’étendue des infections survenues dans cette cohorte. Cela inclut des informations limitées sur la fréquence, les sites d’infection et la microbiologie. les études incluaient des populations hétérogènes sur un traitement immunosuppresseur concomitant et n’étaient pas conçues pour évaluer efficacement les infections légères et / ou graves. Des études prospectives futures avec de plus grandes populations de patients, un suivi plus fréquent et une évaluation plus approfondie des infections légères et graves Aidez-moi les cliniciens comprennent mieux les implications du démarrage d’un patient atteint d’AJI ou de PEPD sur les inhibiteurs du TNF-α et, en fin de compte, aident à améliorer les stratégies de prévention et la prise en charge

Remarques

Soutien financier TJW est un boursier de la Fondation Henry Schueler et un érudit des maladies infectieuses pédiatriques de la Fondation de la famille Sharpe, et reçoit le soutien des numéros de subvention de la Fondation SOS Kids: RHL, RAI-APotentiel conflits d’intérêts TJW est membre du conseil d’administration d’iCo ; a été consultant pour Astellas, ContraFect, Drais, iCo, Novartis, Pfizer, Methylgene, SigmaTau et Trius; Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu de l’ICMJE. du manuscrit ont été divulgués