Impact de l’exposition à la vancomycine sur les résultats chez les patients atteints de bactériémies à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline: soutien aux lignes directrices consensuelles proposées

Voir l’article de Patel et al., Pages – Contexte Des taux élevés d’échecs de la vancomycine chez Staphylococcus aureus méthicillinorésistant Les infections à SARM ont été de plus en plus signalées au fil du temps L’objectif principal de notre étude était de déterminer l’impact de la vancomycine chez les patients Bactériémie à SARM initialement traitée par vancomycinMethods Il s’agissait d’une analyse rétrospective monocentrique de patients atteints de bactériémie à SARM documentée initialement traitée par vancomycine de janvier à avril Deux méthodes de susceptibilité, Etest et microdilution en bouillon, ont été réalisées pour tous les isolats afin de déterminer la corrélation des tests de sensibilité Résultats chez les patients Résultats Parmi une cohorte de patients, plus de la moitié ont présenté une insuffisance de la vancomycine. Les prédicteurs indépendants de l’échec de la vancomycine dans la régression logistique comprenaient l’odds ratio ajusté de l’endocardite infectieuse [RAA],; % intervalle de confiance [IC], -, infection nosocomiale-acquise AOR,; % CI, -, creux initial de vancomycine & lt; mg / L AOR,; % CI, -, et la concentration inhibitrice minimale de vancomycine MIC & gt; mg / L par Etest AOR,; % IC, – Avec l’utilisation de l’analyse CART de classification et de l’arbre de régression, les patients ayant une aire de vancomycine sous la courbe aux rapports h AUCH à MIC & lt; ont été trouvés avoir des taux d’échec significativement plus élevés, par rapport aux patients avec AUCh à MIC ratios & gt; % contre %; P = Conclusions Compte tenu des taux d’échec élevés associés à cet antimicrobien, il convient d’envisager l’optimisation des propriétés pharmacocinétiques / pharmacodynamiques de la vancomycine en ciblant des valeurs minimales plus élevées de – mg / L et AUCh / CMI ≥ chez certains patients.

La fréquence de l’infection due au Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline a augmenté au cours des dix dernières années, Rice et al. Ayant identifié cet organisme parmi les agents pathogènes primaires entraînant une résistance dans le contexte nosocomial En fait, pendant -, le pourcentage De même, les taux d’infection à SARM identifiés dans les unités de soins intensifs ont augmenté de% en à%, ce qui représente un pourcentage d’augmentation annuelle Malheureusement, les taux d’infection à SARM ont presque doublé courbatures et crampes. L’infection à SARM a été associée à une hospitalisation plus longue, à des coûts hospitaliers plus élevés et à une augmentation de la morbidité et de la mortalité par rapport à l’infection à S. aureus MSSA sensible à la méthicilline […]. La vancomycine, glycopeptide introduite il y a le pilier du traitement de l’infection invasive à SARM Cependant, cet antimicrobien est associé à plusieurs limitations, à savoir son activité bactéricide lente. La CMI de la vancomycine a été utilisée comme un marqueur pour la prise de décision thérapeutique par les cliniciens et un prédicteur de l’échec, en particulier la cécité, la faible pénétration dans certains tissus, les rapports croissants de résistance et d’échec. bactériémies à SARM et pneumonie Nous avons récemment rapporté des résultats sur la susceptibilité à la vancomycine pendant des années dans la région métropolitaine de Detroit, révélant que, bien que le pourcentage d’isolats pour lesquels la CMI était ≤ μg / mL diminuait avec le temps, ≥ Le μg / mL a augmenté de% à% pendant les mêmes périodes Des résultats similaires ont été observés par d’autres chercheurs , mais il existe des données contradictoires quant à l’existence réelle de ce fluage de la vancomycine MIC, avec une grande surveillance. les rapports ne montrent pas de changements significatifs dans les PRI et seulement les rapports des institutions individuelles ou régionales révélant ce Cre MIC ep SARM avec des PRI plus élevés, en particulier, MICs & gt; mg / L, ont été associés à l’échec du traitement par la vancomycine L’échec de la vancomycine a également été associé à des souches de S aureus VISA, VISA et de S aureus VRSA résistantes à la vancomycine hétérocres à la vancomycine; En outre, plusieurs chercheurs ont précédemment trouvé une exposition antérieure à la vancomycine, un âge avancé et certains états pathologiques sous-jacents comme prédicteurs indépendants de l’échec de la vancomycine Sur la base d’une pénétration potentiellement améliorée de la vancomycine et des résultats cliniques chez les patients présentant des infections compliquées, un document de consensus recommandait récemment que les cliniciens ciblent des concentrations sériques minimales de – mg / L pour atteindre une aire de vancomycine sous le rapport ASC AU-CMI incurvé ≥ Actuellement, des données humaines et extrapolées limitées sont disponibles. L’objectif d’AUCh: MIC et vancomycine en termes de résultats pour la bactériémie compliquée chez les patients Dans une tentative de déterminer les résultats chez les patients traités par vancomycine, notre objectif était d’évaluer les patients traités avec la vancomycine pour MRSAB bactériémie MRSAB; caractériser les facteurs de risque d’échec de la vancomycine, y compris l’exposition à la vancomycine; et décrire les caractéristiques microbiologiques des patients atteints de MRSAB

Méthodes

Population étudiée

Il s’agissait d’une étude de cohorte rétrospective menée au Détroit Medical Center de Detroit, MI. Les patients adultes ayant reçu de la vancomycine comme traitement initial pendant au moins h pour une infection sanguine documentée par le SARM de janvier à avril ont été inclus; seul le premier épisode de bactériémie chez chaque patient a été inclus dans la population étudiée. Les patients ont été exclus s’ils avaient reçu un traitement par vancomycine pour & lt; Les données recueillies à partir des dossiers médicaux des patients comprenaient les caractéristiques démographiques, les comorbidités, le score APACHE-II et Charlson au début de la vancomycine, la bactériémie à SARM, p. ex. cathéter ou peau, données sur le traitement antimicrobien, durée de la bactériémie, réponse au vancomycine, La néphrotoxicité induite par la vancomycine a été évaluée par un minimum de deux ou trois augmentations documentées consécutives de la créatinine sérique, soit une augmentation de mg / dl ou une augmentation de ≥% par rapport à la valeur initiale, selon la plus grande des deux. alternative explication Le creux initial de vancomycine a été évalué pour chaque patient à l’état d’équilibre, par exemple, immédiatement avant la quatrième dose lorsque disponible à partir des données cliniques, et AUC-h a été estimée comme dose journalière divisée par clairance en utilisant la vancomycine. clairance provenant d’une étude pharmacocinétique antérieure réalisée dans notre établissement Vancomycin l’échec du traitement a été défini comme l’un des suivants: mortalité par jour; signes et symptômes persistants de l’infection à la fin du traitement par la vancomycine; ou bactériémie persistante définie par ≥ jours Le décès a été considéré comme lié au MRSAB si l’un des critères suivants était présent: les hémocultures étaient positives pour le MRSAB au moment du décès; la mort est survenue avant la résolution des signes et symptômes du MRSAB; le décès est survenu au moins quelques jours après le début de MRSAB sans autre explication; les résultats de l’autopsie ont indiqué que l’infection à SARM était une cause de décès; Durée du séjour à l’hôpital après l’infection a été calculée à partir de la première hémoculture positive pour S aureus jusqu’à la sortie ou la mort MRSAB associé à l’hôpital a été défini comme un résultat d’hémoculture positif ≥ h après l’admission La source de MRSAB a été déterminée par le médecin traitant tel que documenté dans le dossier médical du patient

Données microbiologiques et moléculaires

Le premier organisme prélevé dans la circulation sanguine du patient a été utilisé pour toutes les évaluations microbiologiques et moléculaires. Les solutions mères de vancomycine ont été préparées fraîches avant les tests de sensibilité et conservées congelées à – ° C. par des techniques de microdilution en bouillon non automatisé avec un inoculum de x unités formant des colonies / mL selon les directives du Clinical and Laboratory Standards Institute Une susceptibilité a été également testée sur chaque isolat selon les instructions du fabricant. et confirmé par l’analyse de population modifiée , le type SCCmec, le type de souche USA, la présence des gènes codant pour la leucocidine Panton-Valentine, et le groupe agr et la fonction agr ont été déterminés en utilisant des méthodes décrites précédemment

Analyses statistiques

Les variables catégoriques ont été comparées à l’aide du test, et les variables continues comparées par le test t de Student ou le test U de Mann-Whitney. La technique CART a été utilisée pour identifier le point de rupture significatif dans le rapport AUCh: MIC A P value & lt; a été considérée comme statistiquement significative Pour déterminer les prédicteurs indépendants de l’échec, une analyse de régression logistique pas à pas rétrospective a été effectuée Les variables considérées pour l’inclusion du modèle a priori étaient la MIC de vancomycine et les variables associées à l’échec en analyse univariée avec P & lt; Tous les calculs ont été calculés à l’aide de PASW, de la version SPSS et du logiciel CART Salford Systems

RÉSULTATS

Au cours de la période d’étude, des patients adultes atteints de MRSAB ayant reçu ≥ h de vancomycine ont été inclus. Un total de patients% a présenté un échec du traitement par la vancomycine selon les définitions prédéfinies. Plusieurs patients tombant dans & gt; catégorie, la répartition des patients répondant aux critères d’échecs était la suivante: mortalité journalière,% signes / symptômes persistants d’infection à la fin du traitement et% ≥ jours de bactériémie Parmi les décès,% provenaient du MRSAB, avec endocardite infectieuse et pneumonie étant les sites concomitants les plus fréquents d’infection à SARM Parmi les patients pour lesquels la mortalité a été attribuée à d’autres causes, il y avait des signes et symptômes persistants d’infection à la fin du traitement et / ou des jours de bactériémie. Le succès et les échecs du traitement par vancomycine sont présentés dans le tableau, les deux groupes étant similaires dans les caractéristiques démographiques. Les sites concomitants d’infection à SARM sont présentés dans la figure, avec un pourcentage plus élevé de patients atteints d’endocardite infectieuse sans traitement par vancomycine. P & lt; et un pourcentage plus faible de patients ayant des infections de la peau / des plaies qui ont échoué à la thérapie que ceux ayant d’autres types d’infection% vs%; P & lt;

Tableau Caractéristiques des patients Caractéristique vancomycine succès médian IQR ou n% n = échec de la vancomycine médiane IQR ou n% n = P âge ans – – score APACHE-II – – Poids kg – – clairance de la créatinine ml / min – – Hospitalisation préalable & lt; année%% infection nosocomiale acquise%% foyer de soins%% diabète%% utilisation intraveineuse%% hémodialyse%% vancomycine MIC & gt; mg / L Etest%% de vancomycine MIC & gt; mg / L microdilution de bouillon%% vancomycine en monothérapie%% Caractéristique vancomycine succès médian IQR ou n% n = échec de vancomycine médiane IQR ou n% n = P âge ans – – score APACHE-II – – Poids kg – – clairance de la créatinine ml / min – – Hospitalisation préalable & lt; année%% infection nosocomiale acquise%% foyer de soins%% diabète%% utilisation intraveineuse%% hémodialyse%% vancomycine MIC & gt; mg / L Etest%% de vancomycine MIC & gt; mg / L microdilution de bouillon%% vancomycine en monothérapie%% View Large

Vue de la figure grandDownload glissement échec de la mycomycine et les sites concomitants de l’infection à SARM Décrit la proportion de patients qui ont connu une défaillance clinique avec la vancomycine selon les sites concomitants de l’infection à SARM; le groupe «autres» comprend divers sites d’infection, tels que l’infection des voies urinaires, l’infection intra-abdominale et la fasciite nécrosante, qui ne peuvent être inclus dans une catégorie plus large. qui ont connu un échec clinique avec le traitement par la vancomycine selon les sites concomitants de l’infection à SARM; le groupe «autres» inclut divers sites d’infection, tels que l’infection des voies urinaires, l’infection intra-abdominale et la fasciite nécrosante, qui ne peuvent être inclus dans une catégorie plus importante. Trois cent huit% des patients avaient une valeur initiale de vancomycine disponible. taux d’échec en fonction de la concentration résiduelle initiale de vancomycine Des concentrations de – mg / L ont été associées à des taux d’échec significativement plus faibles, comparés aux creux de & lt; mg / L ou de – mg / L De même, les patients ayant échoué avaient des ratios AUCh: CMI plus faibles et des valeurs de CMI plus élevées selon Etest. L’intervalle interquartile médian [IQR] des creux initiaux de vancomycine et les ratios AUCh: MIC – mg / L et h – h contre mg / L – mg / L et h – h, respectivement

Tableau Concentrations résiduelles de vancomycine et résultats médiocres Caractéristique N = a Défaillance de la vancomycine n% P par rapport à la catégorie de référence Néphrotoxicité% P par rapport à la catégorie de référence Trough & lt; mg / L n =% /% Cuve – mg / Ln =% /% Cuve – mg / Ln =% REF /% REF Cuve & gt; mg / Ln =% /% Caractéristique N = a Panne de vancomycine n% P par rapport à la catégorie de référence Néphrotoxicitébn% P par rapport à la catégorie de référence Trough & lt; mg / L n =% /% Cuve – mg / Ln =% /% Cuve – mg / Ln =% REF /% REF Cuve & gt; Les patients qui ne présentent pas de concentrations résiduelles à l’état d’équilibre ont été exclus de l’analyse. Les dénominateurs reflètent l’exclusion des patients atteints d’insuffisance rénale terminale de l’analyse de la néphrotoxicité. Les distributions LargeMIC pour le succès de la vancomycine contre Etast et la microdilution et, respectivement La distribution globale de la CMI pour Etest était de% mg / L,% mg / L,% mg / L,% mg / L,% mg / L,% mg / L et% mg / L La microdilution en bouillon était de% mg / L,% mg / L,% mg / L et% mg / L Globalement, les caractéristiques moléculaires des souches étaient les suivantes:% SCCmec IV et% SCCmec II,% PVL positif,% USA,% Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans le succès par rapport à l’échec détecté en ce qui concerne ces découvertes moléculaires. Il y avait des souches de VISA hétérorésistantes identifiées et vérifiées dans l’analyse de population, et, bien que petit en nombre, l’échec était signif fortement associé à l’échec de VISA hétérorésistant% vs succès%; P =

Vue de la figure grandTélécharger les diapositives de SlideMIC pour les patients avec succès de la vancomycine via Etest et la microdilution en bouillon n = Figure Voir grandTélécharger les distributions SlideMIC pour les patients avec succès de la vancomycine via Etest et microdilution en bouillon n =

DiapositivesMIC pour les patients présentant une insuffisance de vancomycine via microdilution Etest et bouillon n = Figure View largeTéléchargement DiapositivesMIC pour les patients présentant une insuffisance de vancomycine via microdilution Etest et bouillon n = prédicteurs indépendants de l’échec de la vancomycine dans la régression logistique inclus Odd ratio ajusté endocardite infectieuse [AOR ],; % intervalle de confiance [CI], -; P = bactériémie nosocomiale acquise AOR,; % CI, -; P =, creux initial de vancomycine & lt; mg / L AOR,; % CI, -; P =, et la vancomycine MIC & gt; mg / L par Etest AOR,; % CI, -; P = En utilisant l’analyse CART, nous avons trouvé que les patients avec vancomycine AUCh: ratios MIC & lt; avait un taux d’échec significativement plus élevé, comparé aux patients avec des ratios AUCh: CMI ≥% vs%; P = La durée médiane de séjour à l’hôpital de l’IQR pour les patients qui réussissaient par rapport à l’échec de la vancomycine était de jours – jours versus jours – jours, respectivement, avec P & lt; La néphrotoxicité pendant le traitement par vancomycine était significativement plus élevée chez les patients ayant présenté un échec% vs%; P = Cependant, un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe ayant présenté une néphrotoxicité recevaient des aminoglycosides concomitants.% Vs% Le pourcentage de néphrotoxicité pour chaque fourchette de vancomycine est indiqué dans le tableau Comparé aux creux de vancomycine de – mg / L, patients avec auges & gt; mg / L étaient significativement plus susceptibles de présenter une néphrotoxicité pendant le traitement. En outre, les patients qui développaient une néphrotoxicité pendant la vancomycine avaient une durée d’hospitalisation significativement plus longue que les jours; P =

DISCUSSION

D’autres études peuvent avoir échoué à corréler des creux de vancomycine plus élevés avec un résultat clinique en raison de la petite taille de l’échantillon et / ou du petit nombre de patients ayant une infection à germes profonds. L’analyse CART a identifié des patients atteints de vancomycine. : Ratios MIC & lt; comme étant plus susceptible d’échouer le traitement par la vancomycine, qui est similaire à ce qui a été recommandé pour un traitement efficace dans les récentes lignes directrices consensuelles; Cependant, ces ratios plus élevés peuvent contribuer à une plus grande néphrotoxicité Cependant, ce rapport ASC / CMI spécifique doit être interprété avec prudence car la réalisation de cet objectif dépend fortement de la distribution MIC et il existe plusieurs approches pour déterminer l’ASC. un modèle démographique basé sur la population de notre propre institution, la véritable variation interpatient de l’exposition médicamenteuse peut être évaluée plus précisément en utilisant une approche MAP-Bayesian Une majorité de nos souches SARM étaient SCCmec IV, PVL positif, et agr I, suggérant origine communautaire Ceci peut partiellement expliquer pourquoi la majorité des isolats présentaient des CMI de vancomycine ≤ mg / L, parce que SCCmec IV a été associée à des CMI plus faibles que les infections plus traditionnelles SCCmec II ou nosocomiales MRSA En outre,% de nos Fowler et al ont démontré que la dysfonction agr était associée à une bactériémie persistante et à un échec de la vancomycine. n association entre dysfonctionnement agr et résultat patient Ceci peut être dû aux taux plus élevés de souches SCCmec IV et, par conséquent, au plus faible pourcentage de patients avec agr locus dysfonctionnels Nous avons précédemment rapporté ces différences sur la fonction agr et SCCmec type de notre centre médical Les CMI de vancomycine différaient en fonction de la méthode de sensibilité utilisée, avec un pourcentage plus élevé de patients ayant des isolats avec des CMI vancomycine & gt; mg / L par la méthode Etest Sader et al ont rapporté des résultats similaires; Les auteurs ont trouvé que Etest fournissait des résultats de CMI de vancomycine qui étaient systématiquement – des étapes de dilution log plus élevées que celles fournies par la méthode de microdilution Hsu et al ont trouvé une grande discordance parmi la susceptibilité. méthodes d’essai Etest, microdilution, Vitek-, et Microscan fréquemment utilisés dans les laboratoires cliniques, avec la moindre variabilité trouvée entre les résultats de Etest et Microscan D’intérêt, plusieurs chercheurs ont précédemment corrélé les CMI de vancomycine haute avec échec du traitement [,,] D’importance, tous Dans cette étude, nous avons effectué des tests de susceptibilité MIC avec l’utilisation de la microdilution à la fois Etest et bouillon et trouvé une association avec la vancomycine MIC & gt; Dans une analyse de sensibilité post hoc, des comparaisons multiples de CMI de vancomycine ont été évaluées par rapport au résultat du patient, et des associations plus fortes ont été observées avec Etest qu’avec la microdilution en bouillon. Récemment, Vaudaux et al ont trouvé des différences entre la microdilution en bouillon, la macrodilution et Etest pour détecter les isolats glycopeptidiques intermédiaires S aureus pour la vancomycine et la teicoplanine Les auteurs ont émis l’hypothèse que la taille inférieure de l’inoculum utilisée pour la microdilution en bouillon pourrait expliquer en partie la tendance à observer des CMI plus faibles que la vancomycine et la téicoplanine comparativement à d’autres méthodes. ces conclusions sur la prise de décision clinique et le résultat du patient est justifiée En conclusion, bien que la vancomycine ait été le pilier du traitement de l’infection invasive à SARM, nos résultats indiquent un taux élevé d’échec chez les patients MRSAB traités initialement par la vancomycine. Bien que l’amélioration observée puisse être considérée comme modeste, notre recherche suggère que des niveaux de creux plus élevés de – mg / L peuvent améliorer les résultats chez certains patients atteints de bactériémie compliquée. Conflits d’intérêts potentiels SLD a reçu un soutien de recherche de Ortho-McNeil; a été consultant auprès de Pfizer, Cubist et Ortho-McNeil; et a servi sur le bureau de conférencier pour Pfizer D P L a reçu un soutien de recherche de Cubist, Theravance, Nabi, Astellas, M et Johnson & amp; Johnson; a servi de consultant pour Cubist et Pfizer; et a servi sur les bureaux de conférencier pour Cubist et Pfizer M J R a reçu des subventions de recherche d’Astellas, Cubist, Forest et Pfizer; a été consultant auprès d’Astellas, Cubist, Forest et Ortho-McNeil; et a servi sur les bureaux des conférenciers pour Cubist, Novartis, et Pfizer R K certifie pas de conflits d’intérêts potentiels