Hyperlactatémie et anomalies hépatiques chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine recevant des schémas de combinaison de nucléosides analogues

Pendant une période d’un mois et demi, nous avons identifié des hommes infectés par le VIH ayant reçu un traitement antirétroviral, y compris des analogues nucléosidiques, et qui ont développé une hyperlactatémie reproductible inexpliquée en association avec des symptômes abdominaux ou une alanine aminotransférase élevée inexpliquée niveau, ou les deux Après un examen attentif des étiologies possibles, les antirétroviraux ont été arrêtés; Les taux de lactate normalisés chez tous les patients L’incidence estimée de ce phénomène dans notre clinique était des cas par personne-années de traitement par analogues nucléosidiques. Ces observations étendent le spectre du syndrome de l’acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques / stéatose hépatique par une identification subtile et peut-être forme plus précoce, qui présente des symptômes caractéristiques et des anomalies biologiques, et un pronostic favorable à l’arrêt du traitement antirétroviral

Un syndrome souvent mortel d’acidose lactique et de stéatose hépatique est une complication rare mais reconnue de l’inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse inhibiteur de la transcriptase inverse (INTI) La toxicité mitochondriale est le mécanisme proposé des lésions hépatiques Les analogues nucléosidiques peuvent également inhiber l’ADN polymérase-γ, l’enzyme responsable de la synthèse de l’ADN mitochondrial Le dysfonctionnement mitochondrial qui en résulte peut entraîner une acidose lactique, une stéatose hépatique et d’autres effets indésirables (myopathie, pancréatite et neuropathie périphérique) chez les patients traités par cette classe d’antirétroviraux de la mi-juillet à janvier, nous avons identifié des patients adultes infectés par le VIH qui fréquentaient une clinique VIH urbaine universitaire et présentaient une forme plus légère et peut-être plus précoce du syndrome d’acidose lactique / stéatose hépatique. Ces patients recevaient un traitement antirétroviral, y compris ≥ analogues nucléosidiques , et avait hyperlactatemia reproductible inexpliquée associée à Eith des symptômes abdominaux ou un taux d’ALT d’alanine aminotransférase non comptabilisé élevé, ou les deux. Le premier cas sera décrit en détail, et les caractéristiques des cas restants seront résumées

Rapport de cas

Un homme homosexuel âgé d’un an et infecté par le VIH depuis le nombre de cellules CD, cellules / mm; La charge virale d’ARN-VIH, copies / ml en utilisant le test PCR Amplicor [Roche, Nutley, NJ] présenté pour l’évaluation d’une histoire de semaine d’aggravation de la douleur abdominale et la distension, nausée et diarrhée Neuf mois avant la présentation, le patient avait instauré un traitement antirétroviral de rattrapage comprenant du ritonavir en mg deux fois par jour, du saquinavir en gélatine deux fois par jour, de la stavudine en deux fois par jour et de la didanosine en une fois par jour avec les antirétroviraux indinavir, nelfinavir, zidovudine et lamivudine. médicament était triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZ, qui a été prescrit en raison d’un nombre de cellules CD nadir de cellules / mmUpon examen, le patient était en surpoids et en détresse légère avec une température de ° C et une pression artérielle de / mm Hg le reste de les résultats de l’examen étaient notables seulement pour la distension abdominale et la tendresse du quadrant supérieur droit. Les résultats de laboratoire normaux comprenaient les suivants: niveau AST d’aspartate aminotransférase, U / L plage normale, – U / L; Niveau ALT, plage normale U / L, – U / L; niveau de bicarbonate, mmol / L gamme normale, – mmol / L; écart d’anions, gamme normale, – mmol / L; niveau de lactate plasmatique veineux, plage normale mmol / L, – mmol / L; Les résultats des études sur les selles, les enzymes pancréatiques, la bilirubine et les taux de phosphatases alcalines, l’hémogramme complet et les sérologies de l’hépatite virale étaient sans particularité. L’échographie abdominale a montré une hépatomégalie légère. en longueur, cm normal avec échogénicité normale L’évaluation d’un spécimen de biopsie hépatique a révélé une légère stéatose macrovésiculaire et une stéatose microvésiculaire diffuse sévère La coloration à l’huile rouge du tissu de biopsie congelé a confirmé la stéatose Aucune inflammation, fibrose ou nécrose hépatocytaire significative Examen microscopique électronique augmentation de la densité dans le compartiment mitochondrial interne sans gonflement ni désintégration des mitochondries Les médicaments antirétroviraux ont été suspendus plusieurs jours après la présentation. Douze jours plus tard, l’état du patient s’était nettement amélioré; son taux de lactate était de mmol / L et son taux d’ALT était de U / L. En quelques jours, les symptômes du patient ont disparu et ses valeurs de laboratoire ont été normalisées.

Résultats

Pendant une période d’un mois et demi, les patients qui recevaient des analogues nucléosidiques ont été identifiés avec une hyperlactatémie et des symptômes abdominaux ou un taux anormal d’ALT, ou les deux. Tableau récapitulatif des caractéristiques pertinentes de ces patients Tous les patients étaient des hommes adultes. ; intervalle, – années, et la majorité étaient surpoids l’indice de masse corporelle médian [IMC], kg / m; fourchette, – kg / m Leur nombre médian de cellules CD était de cellules / mm, – cellules / mm, et leur charge virale médiane d’ARN VIH-ARN plasmatique était de copies / ml, & lt; -, copies / ml Tous les patients prenaient de la stavudine et ≥ autres analogues nucléosidiques, et recevaient également un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, ou les deux, avec une durée de traitement médiane de plusieurs mois, – mois

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients infectés par le VIH avec hyperlactatémie induite par un analogue nucléosidique HL et anomalies hépatiquesTable View largeTélécharger slideCaractéristiques de patients infectés par le VIH avec hyperlactatémie induite par un analogue nucléosidique HL et anomalies hépatiquesTrois patients ont eu une hépatite B ou C concomitante chronique En outre, aucun des patients n’a signalé une ingestion excessive d’alcool ou une activité physique intense au cours des mois précédents. Les plaintes gastro-intestinales ont incité à évaluer les patients, y compris tous les patients atteints d’hépatite virale chronique. Une autre cause a conduit à l’identification de l’hyperlactatémie chez les patients asymptomatiques. Les symptômes les plus fréquents étaient des douleurs abdominales n =, des nausées et une distension. Avant l’apparition de ces symptômes, les patients toléraient leurs médicaments. Pendant plusieurs mois, tous les patients présentaient des taux de lactate veineux élevés reproductibles, pic médian, mmol / L; Pendant la thérapie antirétrovirale, le sang a été recueilli par ponction veineuse dans un tube contenant du fluorure de sodium, un inhibiteur de la lactate déshydrogénase et placé immédiatement sur de la glace. L’échantillon glacé a ensuite été centrifugé et le taux de lactate plasmatique a été mesuré à l’aide d’un appareil Beckman Synchron CXA Beekman Instruments, Brea, CA Si le taux de lactate était élevé, il était confirmé que le patient retournait à la clinique et répétait la mesure en utilisant la même technique Sept patients atteints d’hyperlactatémie présentaient une acidose métabolique -a soit une diminution du bicarbonate ou une augmentation des anions non mesurés-mais seulement de ces patients avaient les deux simultanément Le pic d’ALT du pic médian était la limite supérieure de la normale, – fois normal Tous les patients, à l’exception des patients atteints d’hépatite virale chronique, présentaient une ALAT normale les niveaux avant de commencer leur traitement antirétroviral actuel CT et / ou échographie i maging du foie a été réalisée pour les patients hépatomégalie, déterminée par l’utilisation de l’échographie & gt; cm de longueur était évidente chez les patients médiane, cm; Pour exclure d’autres causes de maladie du foie et pour fournir des preuves à l’appui, des biopsies du foie ont été effectuées pour les patients Un échantillon de patient a montré des changements compatibles avec l’hépatite B modérément active Pour le reste Les voies biliaires, les artères et les veines porte étaient normales. Les hépatocytes présentaient des degrés variables de stéatose micro et macrovésiculaire. La masse microvésiculaire impliquée -% de cellules hépatiques, et la graisse macrovésiculaire est apparue dans <% -% des cellules hépatiques Le spécimen de biopsie provenant d'un patient avec% de graisse macrovésiculaire présentait des caractéristiques de stéatohépatite Dans tous les échantillons de biopsie, les cellules hépatiques non impliquées avaient un cytoplasme granulaire éosinophile abondant. pigment brun-gris et petites vacuoles grasses À l'exception de l'échantillon de biopsie ressemblant à une stéatohépatite, il y avait peu de nécrose hépatocytaire Aucun spécimen ne présentait de cytoplasme vitreux des hépatocytes et de rosettes hépatocytaires Le patient sans stéatose hépatique avait été privé d'antirétroviraux pendant des semaines avant la biopsie. les biopsies des patients ont été réalisées quelques jours après l'arrêt du traitement

Figure Vue largeTélécharger la lameMasque section trichome tachée de foie montre micro- et stéatose macrovésiculaire mixte Arrow, Cellule hépatique contenant de petites gouttelettes de graisse cytoplasmique grossissement original, × Figure Voir grandTélécharger diapositive Section de foie trichome tachée de foie montre mixte stéatose micro- et macrovesicular Arrow, foie Un échantillon présentait une densité accrue de la membrane mitochondriale interne, tandis qu’un autre avait une mitochondrie élargie contenant des inclusions paracristallines et des corps denses. Tous les patients avaient des résultats favorables: Les symptômes cliniques ont diminué plus rapidement que les marqueurs biochimiques. Quelques jours après l’arrêt du traitement, la plupart des patients ont remarqué une amélioration symptomatique significative. Les niveaux de lactate, en revanche, ont souvent augmenté Après la fin du traitement par INTI, mais dans tous les cas, le nombre de semaines diminuait. Le délai médian pour la normalisation du taux de lactate était de plusieurs jours, de jours de la mi-juillet à la fin de janvier. ans, et parmi ceux recevant un traitement par analogues nucléosidiques n =, / années-personnes

Discussion

tion, et la plupart d’entre eux étaient en surpoids, avait troubles gastro-intestinaux, hépatomégalie, aminotransférases légèrement élevées, et la preuve de la stéatose hépatique, que ce soit par l’imagerie ou la biopsie En revanche, nos patients ont présenté des hausses beaucoup plus douces dans les niveaux de lactate seulement de nos patients aurait rencontré le critère habituel pour le niveau de lactate d’acidose lactique, & gt; mmol / L Conformément à cette définition, nous décrivons les anomalies que nous avons observées comme hyperlactatémie plutôt que comme acidose lactique. En outre, la majorité de nos patients avaient peu d’évidence d’acidose métabolique, selon les mesures de bicarbonate et d’écart d’anions. On ne peut pas compter uniquement sur le dépistage du syndrome de l’ulcère malin. Nos patients ont également eu de meilleurs résultats que ceux décrits dans les études précédentes. Il n’y a pas eu de décès et seulement d’hospitalisation chez nos patients. Les séries précédentes ont rapporté un taux de mortalité Les taux de morbidité et de mortalité les plus élevés peuvent être dus à un biais de spectre résultant en l’identification des seuls cas les plus sévères. L’incidence de ce syndrome plus modéré semble être plus élevée que les cas signalés. Dans une population de patients semblable à la nôtre, Fortgang et al ont identifié des cas, tous deux mortels, sur une année Les taux d’incidence dans nos séries étaient plus élevés que ces estimations. Nos taux sont prudents, car les taux de lactate n’ont probablement pas été mesurés chez tous les patients traités. des analogues nucléosidiques qui se sont présentés à la clinique avec des symptômes abdominaux ou un taux anormal d’ALT inexpliqué pendant cette période. L’incidence plus élevée dans le présent rapport peut être le résultat d’une définition élargie. Fortgang et al. Alternativement, ces cas peuvent refléter une incidence croissante causée par des changements dans la stratégie de traitement. Les taux antérieurs ont été estimés sur la base de l’utilisation de monothérapies analogues en monosodique. avec des inhibiteurs de protéase ou Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse sont de plus en plus fréquentes et peuvent entraîner une exposition plus cumulée à la toxicité mitochondriale potentielle de cette classe de médicaments Une autre base possible pour l’incidence plus élevée est l’utilisation accrue des estimations stavudine de taux précédentes ont été réalisées avant l’utilisation généralisée de ce nucléosidique analogique stavudine, un composant de régime dans tous nos cas, a été montré in vitro pour être les plus dommageables pour les mitochondries parmi les analogues nucléosidiques fréquemment prescrits récemment, d’autres chercheurs ont mis en cause des analogues nucléosidiques en particulier stavudine dans la pathogenèse de lipo associée au VIH -dystrophie et ont identifié l’hyperlactatémie comme un marqueur de la toxicité mitochondriale dans ce contexte Nous ne savons pas si le syndrome que nous avons décrit aurait progressé à la forme la plus sévère si le traitement avait été poursuivi Cependant, la reconnaissance de la variante plus douce peut simplifier évaluation diagnostique des patients recevant des nucléides schémas contenant analogiques eoside qui présentent des troubles gastro-intestinaux et / ou des anomalies hépatiques inexpliqués De nombreux patients de notre série a subi plusieurs études non diagnostique avant une association entre les analogues nucléosidiques et les symptômes et les anomalies de laboratoire a été fait Nous recommandons que les fournisseurs envisager d’obtenir un niveau de lactate pour tout patient recevant des analogues nucléosidiques qui présente avec ≥ des suivants: symptômes abdominaux, acidose métabolique, ou aminotransférases élevée nous avons jugé prudent d’interrompre la thérapie analogue nucléosidique pour ces patients lorsque l’élévation du niveau de lactate, ne sont pas imputables à une autre cause, est confirmée, le la mesure de routine du lactate chez tous les patients recevant des analogues nucléosidiques dans le but de fournir un dépistage précoce et la détection du syndrome ne peut être soutenue en ce moment. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour répondre à plusieurs questions soulevées par ces observations Premièrement, à l’ère du multinucléoside En second lieu, quel est le pronostic pour les patients avec le syndrome plus doux que nous avons décrit, avec et sans interruption de traitement? Troisièmement, est la reprise avec le même schéma de combinaison analogique, quelle est l’incidence actuelle de l’hyperlactatémie et des anomalies hépatiques? Enfin, les facteurs de risque et les facteurs préventifs de la toxicité mitochondriale peuvent-ils être identifiés, afin que les patients puissent bénéficier du bénéfice prouvé du traitement par analogue nucléosidique sans risque de contracter une infection par le VIH? lésion hépatique