Essai randomisé et contrôlé de la ribavirine orale pour l’encéphalite japonaise chez les enfants de l’Uttar Pradesh, Inde

Contexte L’encéphalite japonaise est associée à des taux élevés de mortalité et de séquelles invalidantes. Jusqu’à présent, aucun antiviral spécifique ne s’est avéré bénéfique. Nous avons tenté de déterminer l’efficacité du traitement oral par ribavirine pour réduire la mortalité précoce chez les enfants atteints d’encéphalite japonaise en Uttar Pradesh. Les tests de dépistage de la présence d’anticorps anti-immunoglobulines M dirigés contre le virus de l’encéphalite japonaise au moyen d’immunoglobulines M ont été effectués chez des enfants âgés de plusieurs mois ayant été hospitalisés pour une encéphalopathie fébrile aiguë. avec des résultats positifs ont été randomisés pour recevoir soit ribavirin mg / kg par jour en doses fractionnées pendant des jours ou le sirop placebo par sonde nasogastrique ou par voie orale Le résultat principal était la mortalité précoce; les mesures de résultats secondaires étaient précoces à la sortie de l’hôpital; normal ou presque normal, fonctionnement indépendant, état dépendant, état végétatif ou décès, délai de résolution de la fièvre, temps de reprise de l’alimentation orale, durée de l’hospitalisation et résultat tardif ⩾ mois après la sortie de l’hôpital L’étude était en double aveugle. l’analyse était en intention de traiterRésultats Un total de patients a été enrôlé pendant une période d’une année; les patients ont reçu la ribavirine et ont reçu le placebo Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes dans le taux de mortalité précoce:% des bénéficiaires de la ribavirine et% des bénéficiaires du placebo sont morts odds ratio; % intervalle de confiance, – Aucune différence statistiquement significative dans les mesures de résultats secondaires n’a été trouvéeConclusions Pour le schéma posologique utilisé dans notre étude, la ribavirine orale n’a aucun effet sur la réduction de la mortalité précoce associée à l’encéphalite japonaiseEtude ClinicalTrialsgov:

L’encéphalite japonaise L’encéphalite japonaise est actuellement la cause la plus importante de l’encéphalite virale en Asie En plus de provoquer une maladie aiguë avec un taux de mortalité élevé, la maladie peut entraîner des handicaps physiques et mentaux majeurs pour les survivants, Comme pour les autres flavivirus, il n’existe aucun traitement antiviral spécifique connu pour l’infection. Essai en double aveugle contre placebo de l’administration d’IFN-α-a en vietnamien Les enfants n’ont indiqué aucun avantage Il y a donc un besoin urgent d’essais de médicaments antiviraux impliquant cette maladie dévastatrice Le médicament ribavirine-β-d-ribofuranosyl – ,, – triazole – carboxamide est un agent antiviral à large spectre, un composé de nucléoside synthétique avec des fragments de ribose et de triazole qui présentent une similitude structurelle frappante avec la guanosine et l’inosine La ribavirine a probablement plusieurs mécanismes d’action, mais ceux-ci n’ont pas été entièrement élucidés Il semble interférer avec la synthèse d’ARN et d’ADN, inhibant la synthèse protéique et la réplication virale Le médicament est commercialisé pour la consommation humaine et approuvé pour une bronchiolite aiguë causée par le virus respiratoire syncytial et pour l’hépatite C chronique Plusieurs in vitro [ -] et des études animales ont démontré que la ribavirine a un effet sur les flavivirus pathogènes, y compris le virus JE et le virus du Nil occidental. Des études sur la ribavirine ont été menées sur la fièvre de Lassa , la fièvre hémorragique syndrome , syndrome pulmonaire à hantavirus , grippe , syndrome respiratoire aigu sévère , panencéphalite sclérosante subaiguë , encéphalite de La Crosse , encéphalite de West Nile et VIH / sida Les essais contrôlés par placebo examinant l’efficacité et la sécurité de cet agent sont rares, et ceux qui ont démontré leur efficacité le sont encore plus Dans certains pays d’Asie du Sud, la ribavirine est utilisée de manière empirique. pour traiter l’EI Nous rapportons ici les résultats de la première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo sur la ribavirine pour le traitement de l’EJ.

Méthodes

nd Cela nous a permis d’analyser les donnéesEnregistrement, traitement et évaluation diagnostiqueAprès randomisation, le consentement écrit du tuteur du patient a été obtenu par le médecin traitant du projet. Un historique détaillé et les résultats des examens physiques et neurologiques ont été enregistrés sur des formulaires de collecte de données prédéfinis. Des définitions prédéterminées pour des conditions telles que l’encéphalopathie fébrile aiguë, l’encéphalite aiguë et la tension intracrânienne élevée ont été utilisées. Une évaluation diagnostique standardisée a été adoptée chez les patients suspects d’encéphalite aiguë. examen des échantillons de liquide céphalorachidien pour la numération cellulaire et la détermination des niveaux de sucre et de protéines; Coloration de Gram et culture bactérienne; frottis et tests rapides pour le paludisme; détermination de l’urée sanguine, des électrolytes sériques et des taux de créatinine; Le traitement des patients était favorable et incluait l’utilisation d’antipyrétiques et d’anticonvulsivants, de soins infirmiers et d’administration de fluides intraveineux et de déshydratants cérébraux, au besoin. Ceftriaxone intraveineux mg / kg par jour en doses fractionnées était habituellement administré pendant une semaine La ribavirine ou le sirop placebo a été administré par sonde nasogastrique ou par voie orale une fois que l’enfant était conscient, à la posologie de mg / kg par jour en doses fractionnées pendant plusieurs jours. Les ventilateurs sont devenus disponibles. Les patients ont été examinés quotidiennement jusqu’à ce qu’ils soient sortis de l’hôpital. La prise de ribavirine ou de sirop placebo a été contrôlée quotidiennement. Le principal critère de jugement était le taux de mortalité à l’hôpital. du temps après le début du traitement en quelques jours à la résolution de la fièvre et à la reprise de En général, les patients ont reçu leur congé de l ‘hôpital lorsqu’ils ont pu être nourris par la bouche et étaient afébriles. L’ hémoglobine et les concentrations de réticulocytes ont été déterminées à la sortie de l ‘hôpital ou après – jours si l’ enfant est resté à l ‘hôpital. Dans la plupart des cas, la famille du patient préférait ramener l’enfant à la maison une fois que le résultat semblait être désespéré. Cela s’appelait «abandonner contre un avis médical». Dans de tels cas, le recours à un médecin était assimilé à la mort. À l’hôpital Dans certains cas, les patients n’ont pas attendu leur sortie, mais ont quitté l’hôpital sans informer le personnel hospitalier. Ces patients ont été appelés «abscondes». Si le patient était sorti de l’hôpital, l’état fonctionnel du patient était consigné. en termes de capacité à comprendre la parole, à nourrir, à parler et à marcherAprès la sortie de l’hôpital, t Si les patients ne se présentaient pas à la visite, un rappel postal était envoyé et les familles de nombreux patients possédaient un téléphone portable, et un rappel téléphonique pouvait être effectué à chaque visite. évalués par un questionnaire spécifique, un examen neurologique complet a été effectué et tous les autres problèmes ont été relevés. Dans certains cas, des questionnaires ont été remplis par des interviews téléphoniques. De décembre à février, des agents de terrain formés ont visité les maisons des patients et rempli les résultats des questionnaires pour les survivants Le résultat a été classé comme normal ou quasi normal, fonctionnement indépendant, dépendant, végétatif, ou mort, selon le Glasgow Outcome Scale Taille de l’échantillonLe taux de mortalité pour JE est ~% il était% dans une étude précédente [ ] et a été cité comme étant% dans une revue récente Pour détecter une diminution du taux de mortalité de% avec% de confiance et% pow Comparaison entre les groupes cliniques ribavirine et placebo La mortalité précoce était basée sur la somme des décès à l’hôpital et des patients ayant quitté l’hôpital. Conseils médicaux dans un mauvais état général Les facteurs secondaires étaient le temps de résolution de la fièvre, le temps écoulé avant que le patient commence à manger oralement, la durée du séjour hospitalier et les résultats précoces et tardifs. Les résultats dans les groupes étaient également dichotomisés. , fonctionnement quasi-normal ou indépendant ou «mauvais» décès, laissant contre un avis médical en mauvais état général, absence de fonctionnement autonome, ou état végétatif Ces comparaisons ont été faites à la fois au moment de la sortie de l’hôpital et après ⩾ mois de suivi des résultats tardifs Les patients dont les conditions étaient normales ou proches de la normale à la sortie de l’hôpital étaient considérés comme ayant une bonne issue tardive. Les données de suivi de Kaplan Meier ont été générées sans tenir compte des données de suivi de mois. Les données ont été analysées en intention de traiter

Résultats

L’étude a été lancée en avril. Les flacons ribavirine et placebo ont été arrangés et des kits ELISA JE IgM ont été obtenus. D’août à octobre, une grave épidémie d’EJ s’est produite dans les districts de l’est de l’Etat. , un total de patients atteints d’encéphalopathie fébrile aiguë qui remplissaient les critères d’inclusion pour le test ont été admis à l’hôpital Parmi ces patients, les patients répondaient aux critères d’exclusion pour les tests Des patients restants, pourraient être testés pour l’IgM du virus JE; ont eu des résultats positifs, dont seulement pourraient être randomisés et enrôlés des patients, ont été enrôlés, ont été enrôlés, et ont été recrutés dans 75 patients ont été jugés positifs pour IgM avec l’utilisation de spécimens de LCR, et ont été déterminés à ont été testés positifs avec l’utilisation de spécimens de sérum Douze patients ont été inscrits dans les autres hôpitaux Parmi les patients inscrits, testés positifs avec l’utilisation du kit Excyton, et testés positifs avec l’utilisation d’autres kitsAprès randomisation a été réalisée, consentement éclairé pour tous les enfants ont commencé à recevoir le médicament ou le placebo et ont été observés jusqu’à ce qu’ils soient déchargés, fuient, quittent l’hôpital contre un avis médical ou meurent. Un total de patients se sont enfuis de l’hôpital; La figure présente un organigramme pour les patients dans chaque bras de l’étude Quatre-vingt-trois patients ont reçu des flacons codés soit ou placebo, et les patients ont reçu des flacons codés soit ou ribavirine

Figure View largeTélécharger les résultats pour les enfants atteints d’encéphalite japonaise qui ont reçu ribavirin ou placeboFigure View largeDownload slideLes résultats pour les enfants atteints d’encéphalite japonaise qui ont reçu soit ribavirin ou placeboTable présentent les caractéristiques de base et de traitement des groupes Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les groupes d’hyperventilation, survenue plus fréquemment dans le groupe placebo Treize patients ont reçu & lt; jours de sirop de ribavirine, et les patients ont reçu & lt; jour du sirop de ribavirine Il n’y a pas eu de décès liés au traitement, et il n’y a pas eu de

Table View largeTélécharger les caractéristiques cliniques et de laboratoire des groupes ribavirin et placebo à l’admission à l’hôpitalTable View largeTélécharger les caractéristiques cliniques et de laboratoire des groupes ribavirin et placebo à l’admission à l’hôpital Un total de patients sont décédés à l’hôpital le taux de mortalité précoce globale était de% des enfants de ces enfants, étaient dans le groupe ribavirine, et étaient dans le groupe placebo Les taux de mortalité précoce étaient% d’enfants en,% de, et% de Nous avons confirmé que des patients Après avoir exclu les patients présentant une mortalité précoce, on a tenté d’observer les patients restants après leur sortie de l’hôpital, mais seulement% ont pu être observés pendant au moins des mois. de suivi était des mois Les patients restants étaient introuvables, mais le résultat a été déterminé pour être Pour ces patients, nous avons classé les patients comme ayant de bons résultats tardifs. Par conséquent, l’analyse des résultats tardifs était possible pour les patients. Tableau compare les facteurs de résultat dans les groupes Aucune différence statistiquement significative dans la mortalité précoce, précoce et précoce. résultats tardifs lorsque dichotomisés en bons et mauvais résultats, temps de résolution de la fièvre, temps de reprise de l’alimentation orale ou durée de l’hospitalisation Si les patients qui ont quitté l’hôpital contre avis médical et dont la mort n’a pu être confirmée ont été comptés comme survivants, l’OR pour la mortalité avec la drogue serait% CI, -; P =

Diapositives pour les enfants atteints d’encéphalite japonaise ayant reçu soit de la ribavirine, soit un placeboTable View largeTéléchargement des résultats pour les enfants atteints d’encéphalite japonaise ayant reçu soit la ribavirine, soit un placeboFigure montre les courbes de survie de Kaplan Meier pour les groupes ribavirine et placebo a trouvé

Figure Vue largeTélécharger les caractéristiques cliniques et de laboratoire des groupes ribavirine et placebo à l’admission à l’hôpitalFigure Vue étendueDownload slideFonctionnalités cliniques et de laboratoire des groupes ribavirine et placebo à l’admission à l’hôpital Aucun effet indésirable grave attribuable à la ribavirine Cinq patients du groupe ribavirine et du groupe placebo ont présenté une légère augmentation de la numération des réticulocytes, ainsi qu’une diminution de la concentration en hémoglobine de% -% Quatre patients du groupe ribavirine et du groupe placebo ont présenté une diminution de la concentration en hémoglobine seule de – g / dL, ce qui était probablement dû au La diminution de la concentration en hémoglobine s’est produite une médiane de plusieurs jours, – jours après le début du traitement, et l’augmentation de la numération des réticulocytes s’est produite une médiane de plusieurs jours, – jours après le début du traitement. dans le groupe ribavirine développé une hépatomégalie et une splénomégalie Au cours de leur séjour à l’hôpital, le traitement n’a pas dû être interrompu

Discussion

Notre étude a révélé que le traitement nasogastrique ou oral par mg / kg de ribavirine par jour en doses fractionnées pendant plusieurs jours n’affectait pas les résultats chez les enfants atteints d’EJ. La mortalité précoce et les résultats précoces et tardifs chez les patients recevant un médicament et un placebo étaient proches, et Les sujets receveurs de ribavirine et les patients recevant le placebo étaient comparables en ce sens qu’il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans leurs caractéristiques démographiques ou leurs résultats cliniques ou de laboratoire, à l’exception de l’hyperventilation, plus fréquente chez les patients sous placebo. , après stratification pour l’hyperventilation, aucune différence statistiquement significative dans le taux de mortalité n’a été observée entre les groupes. De nombreuses infections peuvent produire une maladie similaire à JE, c’est pourquoi nous avons recruté uniquement des patients avec une maladie confirmée en laboratoire. Jacobson et al , qui ont rapporté une sensibilité et une spécificité de% et de%, respectivement. Cependant, Jacobson et ses collègues ont utilisé seulement des échantillons de sérum et ont eux-mêmes soutenu que Les autres points forts de l’étude sont que les procédures de randomisation et d’aveuglement ont été suivies avec précision. Bien que les flacons n’aient pas été codés individuellement, il n’y a pas eu d’insu parce que notre étude ne portait que sur des patients hospitalisés. Les résultats primaires – la mortalité précoce – étaient facilement mesurables et vérifiables. Après le congé de l’hôpital, de grands efforts ont été déployés pour localiser les survivants aux fins des évaluations de suivi. La durée du suivi après le congé variait, parce que les inscriptions ont eu lieu sur une période de mois. Nous prévoyons que la plupart des des améliorations chez les survivants se produisent au cours des premiers mois après le début de la maladie; par conséquent, nous avons tenté d’effectuer une évaluation de suivi pendant au moins des mois. Les enfants ayant obtenu de bons résultats au moment de la sortie de l’hôpital étaient classés comme ayant de bons résultats tardifs, même s’ils ne pouvaient pas être suivis. développement possible de l’épilepsie, ces patients ne présentaient généralement pas de cas qui se détérioreraient après la sortie de l’hôpitalNos patients enrôlés ont reçu un nombre variable de doses de ribavirine Cependant, ces différences seraient égales entre les groupes en raison de la randomisation. Ainsi, une fois que les patients ont été randomisés, ils ont tous été suivis pour le résultat. Une autre raison possible de l’absence de réponse à la ribavirine peut être que le traitement avec le médicament ne peut pas être commencé suffisamment tôt. Avant que cela ne se produise, les caractéristiques sont non spécifiques. Les lésions neurologiques peuvent survenir rapidement après l’invasion virale et peuvent être réparées au minimum. Une fois les symptômes spécifiques commencés, la maladie peut avoir une évolution clinique compacte, souvent avec une mortalité rapide. Les zones rurales accidentées ne seraient lancées qu’après l’apparition de symptômes spécifiques et pourraient prendre du temps. Il est également possible que des concentrations médicamenteuses adéquates ne soient pas atteintes. Nous avons utilisé une dose de médicament similaire à celle recommandée pour les enfants présentant des infections virales typiques. Du sirop de ribavirine nasogastrique ou oral a été utilisé car on pensait que l’approbation éthique et l’utilisation de la formulation intraveineuse ne seraient pas possibles dans nos circonstances. Dans une étude portant sur des enfants infectés par le VIH, Connor et al. al a rapporté un niveau moyen de pénétration du CSF de la ribavirine de% et a trouvé des effets Après administration de ribavirine orale à des doses de et / mg / kg par jour, il est également possible que les niveaux de la drogue dans le LCR peuvent être plus élevés chez les patients atteints d’infections aiguës du SNC telles que JE en conséquence En revanche, l’administration de médicament par voie gastro-intestinale chez un enfant gravement malade ne garantit pas l’absorption. Comme il n’a pas été possible de mesurer les taux sériques ou de CSF de ribavirine, on ne peut pas en dire plus à ce sujet. Le traitement de l’encéphalite japonaise reste un besoin urgent Bien que la ribavirine administrée par voie gastro-intestinale à la dose utilisée dans cette étude n’ait pas été efficace pour réduire le taux de mortalité précoce associé à l’encéphalite japonaise, des doses plus élevées et d’autres voies d’administration doivent être évaluées.

Remerciements

Nous remercions Lupin Pharmaceuticals, pour avoir fourni la ribavirine et le sirop placebo, les médecins consultants du département de pédiatrie, CSM Medical University, et du BRD Medical College, pour leur coopération. Soutien financier Conseil indien de recherche médicale //// – ECDIP Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs : pas de conflits