Ceftolozane / Tazobactam plus métronidazole pour les infections intra-abdominales compliquées dans une ère de résistance multidrogue: résultats d’un essai de phase randomisé, en double aveugle ASPECT-cIAI

Contexte Augmenter la résistance antimicrobienne chez les pathogènes causant des infections intra-abdominales compliquées cIAIs soutient le développement de nouveaux antimicrobiens Ceftolozane / tazobactam, un nouveau traitement antimicrobien, est actif contre Pseudomonas aeruginosa multirésistante et la plupart des EnterobacteriaceaeMethods productrices de β-lactamase à spectre élargi. L’évaluation du profil d’innocuité et de l’efficacité du Ceftolozane / Tazobactam dans les infections intra-abdominales compliquées était prospective, randomisée, en double aveugle. Les patients hospitalisés avec cIAI recevaient soit du ceftolozane / tazobactam g plus du métronidazole mg toutes les heures ou du méropénème g toutes les heures par voie intraveineuse. – jours Les objectifs définis prospectivement étaient de démontrer la non-infériorité statistique des taux de guérison clinique à la visite de test de guérison – jours à partir du début du traitement dans les populations secondaires microbiologiques en intention de traiter primaires et microbiologiquement évaluables en utilisant un non-infériorité. en% des résultats microbiologiques et de la sécurité ont également été évalués. Résultats Ceftolozane / tazobactam plus métronidazole était non inférieur au méropénème dans le% primaire [/] vs% [/]; différence pondérée, -%; % intervalle de confiance [CI], – à et% secondaire [/] vs% [/]; différence pondérée, -%; % CI, – atteignant la marge de non-infériorité préspécifiée Chez les patients atteints d’entérobactéries productrices de BLSE, les taux de guérison clinique étaient de% / et% / respectivement dans les groupes ceftolozane / tazobactam plus métronidazole et méropénem et% / et% / chez les patients avec CTX-M- / ESBLs La fréquence des évènements indésirables a été similaire dans les deux groupes de traitement% vs%; Les effets indésirables les plus fréquents dans les deux groupes étaient la nausée et la diarrhée. Conclusion Le traitement par ceftolozane / tazobactam associé au métronidazole n’était pas inférieur au méropénem chez les patients adultes atteints d’IACA, y compris les infections causées par des agents pathogènes multirésistants.

infections intra-abdominales compliquées, ceftolozane / tazobactam, multirésistance aux médicaments, bactéries Gram négatif, EnterobacteriaceaeInfections intra-abdominales compliquéesLes IIAc sont des infections tissulaires invasives conduisant à la formation d’abcès ou à la péritonite généralisée La prise en charge des ICIA implique une intervention chirurgicale ou percutanée La thérapie empirique empirique qui n’est pas efficace contre les agents pathogènes infectants augmente les coûts, les échecs thérapeutiques et la mortalité. La thérapie empirique empirique avec des agents appropriés est un élément important du traitement Pour cette raison, les ICIA constituent une catégorie d’infection importante pour l’évaluation de l’efficacité des agents expérimentauxL’apparence bien connue de la résistance aux antimicrobiens chez les bactéries Gram négatif a stimulé le développement de nouveaux agents , en particulier ceux ciblant les entérobactéries -spectr Ceftolozane / tazobactam est constitué d’une nouvelle céphalosporine et d’un inhibiteur établi de la β-lactamase, développé pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens dans les infections graves causées par les gram- pathogènes négatifs, y compris cIAI, infection compliquée des voies urinaires / pyélonéphrite cUTI, et pneumonie nosocomiale ventilée L’activité in vitro du ceftolozane / tazobactam a été confirmée contre les entérobactéries productrices de BLSE, Pseudomonas aeruginosa résistant aux médicaments et certaines espèces de Streptococcus Les résultats d’une étude de phase avec le ceftolozane / tazobactam en association avec le métronidazole dans le cIAI ont confirmé le développement de cette indication Nous présentons les résultats de l’étude ASPECT-cIAI sur le profil de tolérance et l’efficacité du ceftolozane / Tazobactam dans les infections intra-abdominales compliquées. un grand programme clinique de phase globale qui a évalué ceftolozane intraveineux / tazobact suis plus métronidazole vs méropénem pour le traitement des patients adultes hospitalisés avec cIAI

PATIENTS ET MÉTHODES

Étudier le design

Deux essais multicentriques identiques, prospectifs, randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo ont été initiés en décembre dans des centres d’étude dans le monde entier. Identifiants ClinicalTrialsgov NCT et NCTLes essais ont été conçus conformément aux directives cliniques actuelles et aux exigences réglementaires de la Food and Drug Administration. et l’Agence européenne des médicaments, approuvée par les comités d’évaluation institutionnels locaux, et menée conformément aux directives de la Conférence internationale sur l’harmonisation / Bonnes pratiques cliniques et aux principes de la Déclaration d’Helsinki. la FDA a publié un projet de guide prévoyant une seule voie d’étude pour l’approbation des antibiotiques dans cUTI et cIAI Le promoteur a demandé et reçu la permission des organismes de réglementation concernés de regrouper les données des protocoles à la fin pour former un seul ensemble de données Inscription dans le protocole ols a été achevée en septembre et les données ont été regroupées après le verrouillage de la base de données dans chaque étude.

Critère d’intégration

Les patients devaient être âgés d’au moins ≥ ans, avec des signes cliniques de cIAI Un drainage opératoire ou percutané d’un foyer infectieux était planifié ou avait été réalisé récemment en quelques heures, confirmant la présence de cIAI

Critère d’exclusion

Les exclusions suivantes s’appliquaient: cIAI géré par une réparation abdominale échelonnée dans laquelle l’aponévrose n’était pas fermée; faible probabilité d’un contrôle à la source adéquat à la chirurgie; clairance de la créatinine & lt; mL / minute; ou l’utilisation de la thérapie antimicrobienne systémique pour IAI pour & gt; des heures avant la première dose de médicament à l’étude, à moins que ce traitement échoue, défini par la nécessité d’une intervention supplémentaire et de signes persistants d’infection continue avec une culture positive d’abcès intra-abdominal ou de péritonite, malgré & gt; heures de traitement antimicrobien antérieur

Randomisation et traitement

Les numéros de randomisation ont été générés par ordinateur. Les patients ont été assignés: par le pharmacien du site d’étude au ceftolozane intraveineux / tazobactam g contenant ceftolozane g et mg tazobactam plus mg de métronidazole toutes les heures ou méropénem intraveineux toutes les heures plus le placebo pendant – jours Le traitement pourrait être continué jusqu’à jours chez les patients qui ont eu des suivants: abcès multiples; La dose de ceftolozane / tazobactam était basée sur des données provenant d’études cliniques antérieures Le comparateur, le méropénem, ​​est recommandé par la Surgical Infection Society et la Infectious Diseases Society of America en tant que thérapie empirique de première intention appropriée pour l’IACA à haut risque et sévère, et est prescrit couramment pour cette indication Chez les patients présentant une clairance rénale modérée, – mL / minute, la dose de ceftolozane / tazobactam était réduit à mg toutes les heures et la dose de méropénème à g toutes les heures. Des perfusions de solution saline au placebo ont été utilisées pour maintenir l’insu. L’assignation de médicament a été dissimulée au patient et à tout le personnel clinique et d’étude.

Évaluations

Au départ, des échantillons intra-abdominaux ont été prélevés sur des aspirats recueillis avec une aiguille ou une seringue pour la culture d’aérobies et d’anaérobies. Des échantillons ont été inoculés dans des flacons de culture aérobie et anaérobie, incubés à ° C- ° C et transférés au laboratoire de microbiologie. Les échantillons de sang prélevés pour la culture ont été prélevés chez des patients ayant des infections nosocomiales, chez ceux qui avaient échoué à un traitement antimicrobien antérieur et chez ceux qui présentaient des signes de septicémie sévère . par le score APACHE II d’évaluation de la physiologie aiguë et de la santé chronique; mesures de l’hématologie, de la chimie et de la coagulation; analyse d’urine; et estimation de la clairance de la créatinine

Évaluation des résultats

Les résultats cliniques ont été évalués à la fin du traitement dans les heures qui ont suivi la dernière dose du traitement, la visite du COT avec test de guérison – quelques jours après le début du traitement et la visite de suivi tardive – quelques jours après le début du traitement. résolution complète ou amélioration significative des signes et symptômes de l’infection indicielle, de sorte qu’aucun autre antimicrobien ou intervention n’a été nécessaire. Les événements définissant l’échec clinique comprenaient le décès dû à l’ICA avant la visite du COT, l’infection persistante ou récidivante nécessitant une intervention supplémentaire, le traitement avec d’autres antimicrobiens Une réponse indéterminée a été enregistrée lorsque les données d’essai n’étaient pas disponibles pour l’évaluation de l’efficacité pour quelque raison que ce soit, y compris la mort sans rapport avec l’infection induite ou dans des circonstances atténuantes qui excluaient la classification comme traitement curatif. ou échec Les populations d’analyse sont définies dans le tableau supplémentaire Patients avec absence clinique les données sur les résultats ou les réponses indéterminées ont été considérées comme ayant échoué dans les analyses ITT et microbiologiques ITT MITT en intention de traiter, mais ont été exclues des analyses cliniquement évaluables [CE] et microbiologiquement évaluables [ME] selon le protocole Sensibilisation au ceftolozane / tazobactam a été définie comme une concentration minimale inhibitrice CMI ≤ mg / L, intermédiaire comme CMI de mg / L et résistante comme CMI ≥ mg / L Les CMI seuils pour la détermination de la susceptibilité au méropénem étaient basées sur les définitions CLSI de l’Institut de normalisation des laboratoires cliniques. a été définie comme MIC ≤ mg / L, intermédiaire comme CMI mg / L, et résistante comme CMI ≥ mg / L Pour P aeruginosa, les seuils CMI étaient ≤ mg / L, mg / L, et ≥ mg / L, respectivement La multirésistance aux médicaments dans P aeruginosa était basée sur les points de rupture du CLSI et était définie comme une résistance ou une non-sensibilité à des classes de médicaments connues pour être actives contre les organismes Enterobacteriaceae P aeruginosa. h un critère prédéfini de phénotype ESBL: CMI ≥ mg / L pour toute céphalosporine, ≥ changement de dilution de la CMI lorsqu’un antibiotique était associé à un inhibiteur de la β-lactamase identifié avant le blocage de la base de données par JMI Laboratories North Liberty, Iowa en utilisant un MicroArray commercial Vérification du système-Trousse MDR CT Check-points, Wageningen, Pays-Bas La sécurité a été évaluée en examinant les évènements indésirables, les signes vitaux, les résultats de l’examen physique et les résultats de laboratoire clinique.

Contrôle du contrôle de la source

Tous les patients ayant un pathogène de base et un résultat d’échec assigné par l’investigateur, et ceux avec un résultat de guérison clinique qui ont subi une seconde intervention, ont été examinés par un comité d’examen chirurgical aveugle indépendant comprenant des chirurgiens et des radiologistes. et les mesures mécaniques étaient conformes aux normes de pratique locales actuelles pour éliminer la source de l’infection, contrôler la contamination continue et rétablir la fonction gastro-intestinale Les patients considérés comme ayant un contrôle de la source inadéquat ont été exclus des analyses per protocole.

Analyses statistiques

Avant la fin des études, des analyses statistiques ont été planifiées sur la base des données regroupées des essais. La taille de l’échantillon groupé prévu assurait un minimum de% de pouvoir démontrer la non-infériorité du ceftolozane / tazobactam plus métronidazole au méropénème à une marge de non-infériorité. Ces hypothèses ont également supposé que% des patients randomisés répondraient aux critères d’inclusion dans la population MITT et que le taux de guérison clinique dans les deux groupes serait de%. L’hypothèse de non-infériorité a été testée par un intervalle de confiance La différence pondérée entre les taux de guérison et le% IC autour de la différence de taux de guérison entre les traitements à l’étude a été calculée à l’aide d’un CI stratifié Newcombe avec des poids de risque minimaux Si la limite inférieure du CI est la différence entre le tétrachlorobenzène et le tétranidazole. était supérieur à – points de pourcentage, la non-infériorité a été revendiquée. Les populations ITT et CE, divers sous-groupes de ME et pathogènes par base dans la population ME ont été analysés en utilisant un IC% calculé par la méthode de score de Wilson régurgitation. L’innocuité et la tolérabilité du ceftolozane / tazobactam plus métronidazole ont également été évaluées. version ou supérieure SAS Institute, Cary, Caroline du Nord

RÉSULTATS

Disposition des patients et caractéristiques de base

Au total, les patients ont été randomisés en ceftolozane / tazobactam plus métronidazole n = ou méropénem n =, et% qualifiés pour la population MITT Figure Environ% de patients dans chaque groupe de traitement ont reçu un traitement pendant plusieurs jours, et un% supplémentaire a reçu un traitement à jours La durée moyenne du traitement pour les patients qui étaient admissibles à poursuivre le traitement au-delà des jours est indiquée dans le tableau

Tableau Durée du traitement pour les patients admissibles à une prolongation du traitement au-delà des jours Microbiological Intent-to-Treat Population Diagnostic Durée moyenne du traitement, d Min-Max, d Abcès multiple n = – Péritonite diffuse, non -appendice n = – Échec du traitement antérieur, nonappendice n = – Appendicite compliquée appendicite n = a – Diagnostic Moyenne Durée du traitement, d Min-Max, d Abcès multiple n = – Péritonite diffuse, nonappendice n = – Echec du traitement antérieur, nonappendice n = – Appendicite compliquée appendicite n = a – a Les patients n’étaient pas éligibles pour l’extension du traitement au-delà de daysView Large

Figure Vue largeTéléchargement Disposition des patients dans ASPECT-cIAI Évaluation du profil d’innocuité et de l’efficacité de Ceftolozane / Tazobactam dans les infections intra-abdominales compliquées aPatients pourraient être exclus pour plus d’une raison Abréviations: BIP, agent infectieux de référence; CE, cliniquement évaluable; MITT, microbiologique ITTFigure View largeTélécharger la disposition des patients dans ASPECT-cIAI Évaluation du profil de sécurité et de l’efficacité de Ceftolozane / Tazobactam dans les infections intra-abdominales compliquées aPatients pourraient être exclus pour plus d’une raison Abréviations: BIP, pathogène infectieux de référence; CE, cliniquement évaluable; MITT, ITM microbiologiqueLa majorité des participants provenaient d’Europe%, suivie de l’Amérique du Sud%, Amérique du Nord% et autres régions géographiques% Une liste des chercheurs participants et de leurs sites est fournie dans les données supplémentaires. L’origine la plus fréquente de l’infection était l’appendice, et le diagnostic le plus fréquent était une perforation appendiculaire ou un abcès.

Tableau Données démographiques de base Population d’intention de traiter microbiologique Caractéristique Ceftolozane / Tazobactam plus métronidazole n = Meropenem n = Sexe, mâle, No% Race, blanc, No% Âge, y SD moyen -, No% -, No% ≥, No% Indice de masse corporelle, kg / m, score moyen SD Baseline APACHE II, No% a SD moyen – – – & gt; Présence de bactériémie Clairance de la créatinine, Non% Insuffisance rénale légère à mL / min Insuffisance rénale modérée – mL / min Insuffisance rénale grave & lt; mL / min Caractéristique Ceftolozane / Tazobactam Plus Métronidazole n = Méropénème n = Sexe, mâle, Non% Race, blanc, Non% Âge, y SD moyen -, Non% -, Non% ≥, Non% Indice de masse corporelle, kg / m , score moyen de SD Baseline APACHE II, No% a Mean SD – – – & gt; Présence de bactériémie Clairance de la créatinine, Non% Insuffisance rénale légère à mL / min Insuffisance rénale modérée – mL / min Insuffisance rénale grave & lt; mL / min Abréviations: APACHE, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique; SD, écart-type Données manquantes dans patientView Large

Tableau Site des infections, diagnostics, caractéristiques de la maladie et méthodes de contrôle à la source Propriété de l’intention de traiter microbiologique Caractéristique Ceftolozane / Tazobactam Plus Métronidazole n = Méropénème n = Origine de l’infection actuelle, Non% a Annexe Colite biliaire / duodénum Intestin grêle Foie parenchymateux Parenchyme splénique Biliary-cholangite Diagnostic, non% b Perforation ou abcès appendiculaire Cholécystite avec rupture, perforation ou progression de l’infection Péritonite due à d’autres viscères perforés ou suite à une intervention chirurgicale antérieure Perforation aiguë gastrique ou duodénale Malformation diverticulaire avec perforation ou abcès Autres Abcès IAI incluant le foie et la rate Perforation intestinale traumatique Abcès présent, Non% Abcès multiple Abord péritonite présent, Non% Locald Diffusé Appendicite compliquée localisée, Non% Mécanisme étiologique, Non% Infection postopératoire Traumatisme Rupture spontanée Malignité Autre Type de procédure, Non% e Laparotomie Laparoscopie Aspiration percutanée Autref Caractéristique Ceftolozane / Tazobactam Plus Métronidazole n = Méropénème n = Origine de l’infection actuelle, Non% a Annexe Cholécystite biliaire du côlon Estomac / duodénum intestin grêle Parenchyme hépatique Parenchyme splénique cholangite biliaire Diagnostic, non% b Perforation appendiculaire ou abcès Cholécystite avec rupture, perforation ou progression de l’infection Péritonite due à d’autres viscères perforés ou suite à une intervention chirurgicale perforation duodénale Malformation diverticulaire avec perforation ou abcès Autres abcès IAI y compris foie et rate Perforation intestinale traumatique Abcès présent, Non% Abcès multiples Peritonite présente, No% Locald Diffusée Appendicite compliquée localisée, Non% Mécanisme étiologique, Non% Infection postopératoire Traumatisme Rupture spontanée Malignité Autre Type de procédure, Non% e Laparotomie Laparoscopie L’aspiration percutanée Otherf Les pourcentages sont calculés comme × non / non, sauf si cela est indiqué par une note de bas de page Abréviation: IAI, infection intra-abdominalea L’investigateur pourrait choisir & gt; site; les pourcentages ne sont pas mutuellement exclusifsb Les investigateurs n’ont pu choisir que diagnosticisc Les pourcentages sont calculés × non / non de patients avec abcès présentd Les pourcentages sont calculés × non / non de patients avec péritonite présente Les patients peuvent avoir plusieurs types de procéduresf Autres procédures incluses appendicectomie et œsophagogastroduodénoscopie

Pathogènes à Baseline

L’incidence et la distribution des pathogènes de référence étaient similaires entre les groupes de traitement Les aérobies à Gram négatif les plus communs isolés au départ des échantillons intra-abdominaux de la population MITT étaient Escherichia coli / [%], Klebsiella pneumoniae / [%] et P aeruginosa / [%] La majorité des infections étaient des polymicrobiens / [%] et / [%] patients dans les groupes de traitement ceftolozane / tazobactam plus métronidazole et méropénem, ​​respectivement. Il y avait des Enterobacteriaceae productrices de BLSE isolées dans chaque groupe de traitement, un taux global de% / Parmi les isolats individuels de P aeruginosa pour lesquels des données MIC étaient disponibles,% isolats étaient résistants à ≥ classes de médicaments connus pour être actifs contre P aeruginosa, et% étaient non sensibles aux classes de médicaments antipseudomonaux ≥Le CMI requis pour inhiber la croissance du% CMI des Enterobacteriaceae était mg / L pour le ceftolozane / tazobactam et mg / L pour le méropénème Pour P aeruginosa, les valeurs de CMI pour chaque médicament à l’étude étaient mg ​​/ L et mg / L, respectivement les taux de sceptibilité au ceftolozane / tazobactam et au méropénème étaient de% et% pour les Enterobacteriaceae et de% et% pour P aeruginosa, respectivement

Conclusions du groupe d’examen du contrôle de la source

Le groupe d’examen chirurgical a examiné les patients Vingt-quatre patients de chaque groupe de traitement étaient considérés comme ayant un contrôle de la source inadéquat et ont été exclus des populations CE et ME Parmi les patients considérés comme ayant obtenu un traitement clinique par l’investigateur mais nécessitant une seconde procédure , le comité d’examen chirurgical a modifié les résultats des patients par groupe de traitement de la guérison à l’échec en raison de la preuve d’une infection persistante au moment de la deuxième intervention

Analyse d’efficacité

Pour le critère d’évaluation principal, les taux de guérison clinique étaient de% / avec ceftolozane / tazobactam plus métronidazole et% / avec méropénem dans la population MITT lors de la visite COT, qui s’est produite à une médiane de jours interquartile, – jours après la visite COT La différence pondérée Dans les taux de guérison clinique, ceftolozane / tazobactam plus métronidazole minus méropénem était -% avec un% CI% -% à%, répondant ainsi aux critères statistiques de non-infériorité La non-infériorité statistique était également démontrée pour la population ME, où les taux de guérison clinique étaient % de différence pondérée, -; % CI, – à la visite du COT Figure Les taux de guérison clinique dans la population ITT au COT étaient de% pour le ceftolozane / tazobactam plus le métronidazole et de% pour la différence de méropénem, ​​-; % CI, – à, similaires à ceux observés dans la population MITT Dans la population CE, les taux de guérison étaient respectivement de% et%; % CI, – à la fin du traitement, les taux de guérison clinique dans la population MITT étaient plus élevés dans les deux groupes de traitement:% pour le ceftolozane / tazobactam plus métronidazole et% pour la différence de méropénem, ​​-; % CI, – à

Figure Vue largeTéléchargement de diapositives Critères principaux et secondaires à la visite test-of-cure Dans la population microbiologique en intention de traiter MITT, une approche échec thérapeutique a été utilisée, où des réponses cliniques indéterminées ont été imputées comme échecs dans la population ME microbiologiquement évaluable. on a utilisé l’approche fondée sur les données, lorsque les réponses cliniques indéterminées ont été exclues de l’analyse. Abréviations: IC, intervalle de confiance; Dans la population microbiologique en intention de traiter MITT, une approche de l’échec du traitement a été utilisée, où les réponses cliniques indéterminées ont été imputées comme des échecs dans l’EM microbiologiquement évaluable. population, une approche fondée sur les données a été utilisée, où les réponses cliniques indéterminées ont été exclues de l’analyse. Abréviations: IC, intervalle de confiance; NI, marge de non infériorité Dans les deux groupes de traitement,% des patients des populations MITT échouent au traitement au TOC Figure Les raisons les plus fréquentes d’échec étaient une infection abdominale persistante ou récidivante nécessitant une intervention supplémentaire% d’échecs dans le groupe ceftolozane / tazobactam plus métronidazole et % dans le groupe méropénem et l’exigence d’antibiotiques supplémentaires pour le cIAI% et%, respectivement, pour chaque groupe de traitement Les autres raisons de l’échec étaient l’infection postopératoire et la mort due à cIAIClinical résultats dans les analyses de sous-groupe étaient généralement compatibles avec le primaire et secondaire Les taux de guérison clinique avec les deux traitements étaient généralement plus faibles chez les patients à risque élevé que chez ceux qui avaient des scores APACHE II plus élevés, une insuffisance rénale modérée ou des infections de l’intestin grêle et du côlon par rapport à la population générale.

Tableau Sous-groupe Analyse du traitement clinique au test de guérison Visite Population microbiologiquement évaluable Traitement curatif Non / Non% Ceftolozane / Tazobactam Plus Métronidazole n = Meropenem n = Pourcentage Différence% IC Sexe Masculin / / – – à Féminin / / – à Age , y – / / – à – / / – – à ≥ / / – – à Région Europe de l’Est / / – – à Europe de l’Ouest / / – – à Amérique du Nord / / – – à Amérique du Sud / / – à Reste du monde / / – au score APACHE II & lt; / / – à ≥ / / – – à la ligne de base CrCl, mL / min & lt; / / – à ≥ / / – – à l’utilisation antérieure d’antibiotiques Oui / / – – à Non / / – – au site primaire de l’infection intestinale petite ou grande / / – – à Autre site de IAI / / – à Anatomic site of infection Appendice / / – à Nonappendix / / – – à cholangite biliaire / / NC cholécystite biliaire / / – au colon / / – – au foie parenchymateux / / – – à la rate parenchymateuse / / – à l’intestin grêle / / – à l’estomac / duodénum / / – – à Autre / / – à Péritonite localisée / / – à Diffuse / / – – à Non d’abcès Simple / / – – à Multiple / / – – à Type de procédure Ponction percutanée / / – à Laparoscopie / / – à Laparotomie / / – – à Cure Clinique non / Non% Ceftolozane / Tazobactam Plus Métronidazole n = Meropenem n = Pourcentage Différence% CI Sexe Masculin / / – – à Femme / / – à Âge, y – / / – à – / / – – à ≥ / / – – à Région Europe de l’Est / / – – à Ouest Europe / / – – vers l’Amérique du Nord / / – – vers l’Amérique du Sud / / – vers Reste du monde / / – vers APACHE II score & lt; / / – à ≥ / / – – à la ligne de base CrCl, mL / min & lt; / / – à ≥ / / – – à l’utilisation antérieure d’antibiotiques Oui / / – – à Non / / – – au site primaire de l’infection intestinale petite ou grande / / – – à Autre site de IAI / / – à Anatomic site of infection Appendice / / – à Nonappendix / / – – à cholangite biliaire / / NC cholécystite biliaire / / – au colon / / – – au foie parenchymateux / / – – à la rate parenchymateuse / / – à l’intestin grêle / / – à l’estomac / duodénum / / – – à Autre / / – à Péritonite localisée / / – à Diffuse / / – – à Non d’abcès Simple / / – – à Multiple / / – – à Type de procédure Ponction percutanée / / – à Laparoscopie / / – à Laparotomie / / – – Les régions sont définies comme suit: Europe de l’Est Bulgarie, Croatie, Estonie, Géorgie, Hongrie, Lettonie, Lituanie, Pologne, République de Moldova, Roumanie, Russie, Serbie, Slovaquie, Ukraine; Europe de l’Ouest Belgique, Allemagne, Espagne; Amérique du Nord Mexique, États-Unis; Amérique du Sud Argentine, Brésil, Chili, Colombie, Pérou; et le reste du monde Australie, Israël, Afrique du Sud, Corée du SudAbbreviations: APACHE, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique; CI, intervalle de confiance; CrCl, clairance de la créatinine; IAI, infection intra-abdominale; NC, non calculéVoir les taux de guérison clinique des grands pathogènes similaires entre les groupes Tableau supplémentaire Chez tous les patients atteints d’entérobactéries productrices de BLSE, le taux de guérison clinique était de% / dans le groupe ceftolozane / tazobactam plus métronidazole et% / dans le groupe méropénem. patients atteints d’entérobactéries productrices de CTX-M- / BLSE, une guérison clinique a été observée chez les patients% et%, respectivement

sécurité

L’incidence des EI apparus au cours du traitement était similaire entre le groupe ceftolozane / tazobactam plus métronidazole et le groupe méropénem% et%, respectivement, et la plupart des événements étaient légers ou modérés. Les EI survenant chez ≥% des patients dans l’un ou l’autre des groupes de traitement Les EI de laboratoire les plus fréquents étaient les suivants: augmentation de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase, survenues chez% et% de tous les patients. Les EI liés à l’arrêt du médicament étaient peu nombreux, survenant chez les patients du groupe ceftolozane / tazobactam plus métronidazole. patients% dans le groupe méropénem

Tableau Effets indésirables survenant chez ≥% des patients dans l’un ou l’autre groupe de traitement Innocuité Événement indésirable Non% Ceftolozane / Tazobactam Plus Metronidazole n = Méropénem n = Tout événement indésirable Nausée Diarrhée Vomissements Pyrexie Hypokaliémie Insomnie Maux de tête Anémie postopératoire Hypertension Effets indésirables Aucun% Ceftolozane / Tazobactam Plus Métronidazole n = Meropenem n = Tout événement indésirable Nausée Diarrhée Vomissements Pyrexie Hypokaliémie Insomnie Maux de tête Anémie, postopératoire Hypertension View Large Des effets indésirables graves sont survenus chez% et% des patients dans les groupes ceftolozane / tazobactam plus métronidazole et méropénem, ​​respectivement. Dans chaque groupe de traitement, une infection à Clostridium difficile a été observée: il y a eu des décès dans le groupe ceftolozane / tazobactam plus métronidazole et des décès dans le groupe méropénem; aucun décès n’a été considéré par les investigateurs comme étant lié au traitement de l’étude

DISCUSSION

La prévalence croissante d’organismes multirésistants et Gram négatif dans les infections graves est une préoccupation importante, et a conduit au développement de nouveaux agents thérapeutiques [,,] Dans cet essai, l’efficacité et la sécurité du nouvel agent antimicrobien ceftolozane / tazobactam ont été évalués chez des patients atteints d’IACA principalement acquis dans la communauté. Un cinquième des patients était âgé de ≥ ans, un tiers avait une insuffisance rénale,>% avait une péritonite, et le site d’infection le plus fréquent était l’appendice. Bien que la microbiologie des agents pathogènes infectieux soit similaire à celle observée dans d’autres études de phase dans cette indication , le taux global d’infection par les isolats BLSE-positifs était plus élevé que dans les études précédentes. observations La principale conclusion de cette étude était que ceftolozane / tazobactam g plus métronidazole par voie intraveineuse mg toutes les heures n’était pas inférieur au traitement de comparaison, Méropénem intraveineux toutes les heures, lorsqu’il est administré pendant des jours pour le traitement de cIAIsCeftolozane / tazobactam plus métronidazole démontré des taux de guérison clinique élevés chez les patients infectés par les agents pathogènes cIAI communs, y compris E. coli, K pneumoniae, P aeruginosa, Enterobacter cloacae, et Klebsiellaoxytoca, comme ainsi que Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus et Streptococcus salivariusAs avec d’autres céphalosporines [, -], les EI signalés le plus souvent étaient des symptômes gastro-intestinaux de nausées, de vomissements et de diarrhée et sont des événements attendus dans une population postopératoire avec cIAI

Activité contre les β-lactamases à spectre étendu

Ces dernières années, les entérobactéries productrices de BLSE sont devenues un défi important pour le traitement antibiotique des infections, et les taux de portage des BLSE augmentent dans presque toutes les zones géographiques Aux États-Unis, jusqu’à% des infections nosocomiales sont dues aux BLSE. Les infections sévères par les BLSE, les carbapénèmes sont devenus les médicaments de choix Ceftolozane / tazobactam a montré une activité clinique et microbiologique substantielle contre les souches E. coli et Klebsiella productrices de BLSE. en accord avec les observations de l’étude de surveillance des tendances de la résistance aux antimicrobiens, un programme mondial de surveillance des bacilles à Gram négatif provenant des IAI Cette étude européenne a caractérisé & gt; Les isolats de patients, révélant des taux de BLSE de% dans E. coli et de% dans K pneumoniae Les BLSE de type CTX-M sont de loin les BLSE les plus courantes dans le monde et sont souvent associés à la multirésistance aux entérobactéries Dans notre étude, plus de la moitié des entérobactéries productrices de BLSE isolées au départ étaient positives pour les enzymes de type CTX-M ou CTX-M, mais aucune enzyme K pneumoniae carbapénémase n’a été identifiée Ceftolozane / tazobactam plus le métronidazole ont maintenu leur efficacité clinique contre ces souches hautement résistantes souches% comparées à% avec le méropénème

Activité contre Pseudomonas aeruginosa

Le P aeruginosa multirésistant nécessite souvent des schémas antimicrobiens complexes et, lorsqu’il est mal traité, les infections causées par ce pathogène sont associées à des résultats particulièrement médiocres, notamment des complications postopératoires, des hospitalisations prolongées et une mortalité accrue [,, -] Des études in vitro ont montré que ceftolozane le tazobactam est l’agent antipseudomonal le plus puissant, conservant son activité contre de nombreuses souches multirésistantes Ceftolozane / tazobactam a démontré son efficacité contre P aeruginosa, même si l’expérience avec P aeruginosa multirésistant était limitée. En conclusion, ces résultats suggèrent que ceftolozane / tazobactam plus métronidazole est une alternative potentielle aux antimicrobiens actuellement recommandés pour le traitement des IAIC, en particulier lorsque des entérobactéries résistantes ou des infections à P. aeruginosa sont suspectées, comme dans les infections associées aux soins de santé

Remarques

Remerciements Nous remercions les participants aux essais, les investigateurs qui ont rendu cette étude possible et les membres du comité d’examen chirurgical. Les investigateurs supplémentaires sont listés dans l’annexe supplémentaire Le soutien éditorial pour ce manuscrit a été fourni par Kate Bradford de PAREXELFinancial support Ce travail a été soutenu par Cubist PharmaceuticalsPotential conflits d’intérêt EH, BM, MP, J Steenbergen, MY, et SC sont des employés de Cubist Pharmaceuticals IF et GY sont d’anciens employés de Cubist Pharmaceuticals CE a reçu des subventions de recherche de Wyeth maintenant Pfizer et des honoraires de consultation ou de conférencier d’AstraZeneca, Bayer, Merck Sharp & amp; Dohme, Novartis, Pfizer, Wyeth et Cubist PSB ont servi sur des bureaux de conférenciers pour Pfizer, Merck et Forest Laboratories et a agi en tant que consultant pour Cubist, Forest, Astellas et Durata J Solomkin est consultant pour Cubist, Bayer, AstraZeneca , Merck, Tetraphase, Rempex et Pfizer, et a fourni des conférences soutenues par GlaxoSmithKline, Bayer, Merck, et Pfizer. Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit. été divulgué