Approche de l’éradication des réservoirs de type virus de l’immunodéficience humaine persistante, hautement actifs, sous traitement antirétroviral avec thérapie par activation immunitaire

La plupart des patients traités par HAART maintiendront des charges plasmatiques cliniquement indétectables avec des diminutions concomitantes importantes de la mortalité et de la morbidité. Néanmoins, la multithérapie antirétrovirale n’élimine pas l’infection par le VIH sur les patients atteints de multithérapie antirétrovirale. base d’une réplication virale persistante de bas niveau ou cryptique et, d’importance, de provirus latent dans les lymphocytes T CD au repos De nouvelles approches sont actuellement développées pour la stimulation des réservoirs «HAART-persistants» La thérapie d’activation immunitaire IAT a commencé à être utilisée pour Stimuler le réservoir VIH-latent Ces études et nouvelles approches d’activation du virus latent dans les cellules T CD au repos sont passées en revue et analysées de façon critique dans le présent rapport. Le développement de nouvelles TAI peut conduire à une rémission à long terme ou à une éradication virale

La multithérapie diminue radicalement la réplication virale in vivo à des niveaux inférieurs au niveau de détection clinique, typiquement à & lt; Les copies du VIH-ARN par ml de plasma sanguin entraînent des réductions significatives de la morbidité et de la mortalité chez les patients traités. […] Néanmoins, de faibles niveaux de réplication virale persistent dans les réservoirs cellulaires et tissulaires malgré la durée prolongée du traitement . La découverte qui suggère que l’élimination totale du virus des patients peut être très difficile à réaliser. Après qu’un individu est infecté par le VIH, la réplication du virus se produit rapidement. Cependant, la demi-vie des virions dans le plasma sanguin semble être dans le temps. Dans un premier temps, la grande majorité de la réplication virale survient dans les lymphocytes T CD activés et productivement infectés dans le sang périphérique ainsi que dans le tissu lymphoïde. Après l’initiation de HAART, il semble y avoir une phase initiale de décroissance rapide de l’ARN viral plasmatique. dans des cellules productives infectées, suivie d’une seconde phase de désintégration du virus persistant dans des cellules plus longues, peut-être des macrophages liés aux tissus La phase finale de La désintégration f comprend une certaine perte de cellules infectées de façon persistante, telles que les lymphocytes T CD au repos, mais cette période est prolongée et peut nécessiter au moins une décennie ou plus de suppression virale médiée par HAART pour accomplir

Réservoirs de virus « Haart-Persistent »

En effet, la réplication du VIH se produit dans les lymphocytes T CD activés dans le sang périphérique et dans les tissus lymphoïdes des patients recevant une thérapie suppressive Il est important que le sang périphérique des individus infectés par le VIH reste peuplé de lymphocytes T CD non infectés persistants dépression de l’enfant et l’adolescent. , malgré HAART , et l’ARN viral plasmatique rebondit rapidement si la thérapie est arrêtée chez la grande majorité, mais peut-être pas tous, des patients recevant HAART Cette réplication-compétente mais latent VIH-proviral ADN réside dans la mémoire au repos CDRO CD Les lymphocytes T et, aussi, dans les lymphocytes CDRA naïfs au repos, mais à des niveaux inférieurs Étant donné que la mémoire au repos infecté et les lymphocytes T CDA naïfs hébergent l’ADN proviral compétent pour la réplication, il n’est pas surprenant que la plupart des virus tous, patients à un moment donné après l’arrêt du traitement antirétroviral hautement actif, car ces cellules se transforment lentement La définition de la nature et de l’origine du pool de virus «HAART-persistant» est fu compliqué par des observations récentes que les monocytes des patients recevant HAART suppressivement viral peuvent contenir un ADN proviral non létal, réplicatif compétent , et que même les particules virales liées aux cellules dendritiques folliculaires dans les ganglions lymphatiques des patients recevant HAART suppressif peuvent servir de « transporteurs ». D’intérêt, ce type de cellule peut fournir un moyen d’éliminer le virus persistant HAART résiduel parce que les cellules dendritiques dérivées de monocytes qui sont exposées à un virus autologue inactivé peuvent être utilisées pour étendre le virus HIV-infectieux. le nombre de lymphocytes T CD, qui sont capables d’induire une destruction accrue des cellules infectées par le VIH Le but de cette approche, après réimplantation des cellules dendritiques puisées par le virus, est la restauration d’une réponse immunitaire anti-VIH vigoureuse. in vivo qui pourrait sinon diminuer régulièrement au cours de l’infection Bien que la longévité de certaines cellules infectées par le VIH puisse expliquer Il est également important de déterminer si certains types de cellules infectées échappent aux effets inhibiteurs viraux de la multithérapie ou même échappent à la clairance immunitaire en résidant dans des sites de sanctuaires tissulaires, tels que le cerveau, les testicules ou la rétine. En outre, ces «sanctuaires tissulaires» pourraient être des sites à partir desquels le virus peut être disséminé en continu par transport de virions sur des macrophages mobilisés ou des cellules dendritiques. Les sites potentiels et les sources cellulaires de virus rebondissant sont représentés sur la figure

Figure View largeTélécharger des sources potentielles de patients VIH-in rebondis pour lesquels le traitement antirétroviral a été retiré Plusieurs types de cellules et sanctuaires tissulaires potentiels peuvent servir de sources à l’émergence de réservoirs latents de VIH-latent persistants chez des patients infectés par le VIH malgré l’administration virale. HAART suppressive, et le retrait du traitement entraîne généralement l’expression rapide, la libération et la dissémination du virus, même dans le sang périphérique, qui peut être détectée par l’analyse de la présence d’ARN viral acellulaire Le virus latent peut provenir de PBMC directement ou A partir de sites de sanctuaires tissulaires, les lymphocytes T CD et les monocytes et / ou macrophages représentent les principaux types de cellules hébergeant de l’ADN proviral latent, mais d’autres types de cellules infectées peuvent également comprendre les FDCs latérales réservoir, les cellules folliculaires dendritiques. qui HAART a été retiré Plusieurs types de cellules potentielles et sanct tissulaire Les retards de latence persistent chez les patients infectés par le VIH malgré l’administration de multithérapie antirétrovirale, et l’arrêt du traitement entraîne généralement l’expression, la libération et la dissémination rapides du virus, même dans les sang périphérique, qui peut être détecté par analyse de la présence d’ARN viral acellulaire Le virus latent peut provenir de PBMC directement ou à partir de sites de sanctuaires tissulaires. Les lymphocytes T CD et les monocytes et / ou macrophages représentent les principaux types cellulaires hébergeant l’ADN proviral latent, mais d’autres types de cellules infectées peuvent également comprendre les FDCs du réservoir latent, les cellules dendritiques folliculaires

Identité Et Hétérogénéité Potentielle Du Virus Haart-Persistant

Définir les types de cellules et de tissus qui soutiennent les réservoirs latents est important Cependant, une compréhension complète de la latence virale est également basée sur la détermination de l’identité des souches de virus qui persistent à la réception de HAART. Les résultats des tests de mobilité hétéroduplex acide nucléique suggèrent que les lymphocytes T CD au repos latent infectés pourraient ne pas entièrement rendre compte de la totalité du pool viral d’où sortent les virus après l’arrêt du traitement, car il a été démontré que le virus plasmatique rebondissant était génétiquement distinct de celui observé chez les lymphocytes T CD au repos. Il est également possible que les patients puissent être stratifiés en groupes spécifiques sur la base de la source du virus rebond. Le virus rebond semble être identique au pool de virus latent dans les cas où les patients ne présentent aucune réplication VIH détectable En d’autres termes, l’évolution du virus est restreinte si les antirétroviraux En revanche, les séquences virales émergeant après l’élimination de HAART ne sont pas identiques à celles des lymphocytes CDT au repos chez les patients chez lesquels de faibles niveaux d’expression virale continue ont pu être détectés pendant le traitement. En fin de compte, la séquence du virus rebond des patients après l’arrêt du HAART indiquait que les espèces rebond étaient présentes dans l’ADN proviral cellulaire, l’ARN associé aux cellules des PBMC et l’ARN virion dérivé de la co-culture PBMC lorsque les patients présentaient ; Copies de VIH-ARN par mL de plasma Ces résultats pourraient suggérer que les virus de rebond, qui apparaissent après l’arrêt du HAART, pourraient provenir d’un pool stable de virus compétents pour la réplication qui est largement distribué chez le patient Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que les sites de persistance virale dans les cellules ou les tissus et la nature du pool de virus, qu’ils soient hétérogènes ou non, à partir desquels des périodes ultérieures de réapparition du virus se produisent pourraient être spécifiques au patient

Intensification et thérapie de stimulation pour éradiquer les réservoirs de virus latents

La didanosine ddI HU inhibe l’enzyme cellulaire ribonucléotide réductase, diminuant ainsi les pools de désoxyribonucléotides intracellulaires qui entravent indirectement la RT virale. L’HU ne devrait être utilisée que dans les protocoles de recherche intensification sur la base de sa toxicité. activité Récemment, il a également été démontré que l’acide mycophénolique, associé à l’inhibiteur de la RT abacavir, peut être efficace pour bloquer la réplication résiduelle du VIH semblable à celle associée à la combinaison de ddI et de l’HU Remarquablement, une petite cohorte de patients La rémission à long terme ou l’éradication du virus résiduel peut être obtenue avec des approches cliniques appelées «thérapie de stimulation» ou, plus précisément, «rémission à long terme ou éradication du virus résiduel». thérapie d’activation immunitaire « IAT Cette stratégie vise à augmenter le taux de Réservoir de virus latent grâce à l’activation des cellules infectées qui comprennent ce réservoir pour favoriser la mort cellulaire et accélérer la clairance virale. Les principaux candidats à l’IAT comprennent la cytokine IL-, utilisée seule ou associée à l’OKT, ainsi que l’activateur de cellules myéloïdes IFN L’activation des lymphocytes T est induite directement par le récepteur des cellules T par l’anticorps OKT, qui lie le complexe récepteur des lymphocytes T [IL-, en conjonction avec OKT, améliore l’activation et la prolifération des lymphocytes T médiées par l’OKT, bien qu’IL- seul, peut fonctionner de manière autocrine en interagissant avec le récepteur IL-, qui est également régulé lors de l’activation des lymphocytes T Dans une étude, les patients traités par HAART ont été traités avec OKT et ont développé des effets secondaires graves, y compris hypotension et syndrome de détresse respiratoire de l’adulte Ceci était probablement le résultat de l’utilisation de multiples perfusions d’OKT à forte dose. Nous avons récemment terminé une étude clinique dans laquelle les lymphos Des doses de OKT μg plutôt que des doses lymphoablatives mg ont été utilisées chez des personnes infectées par le VIH et sous multithérapie. Ces patients n’ont eu que de légers effets secondaires, notamment des maux de tête et une fièvre modérée. – patients infectés recevant HAART La preuve de concept pour IAT en stimulant le VIH-provirus latent a été démontrée avec succès in vitro L’utilisation clinique des agents stimulateurs viraux, tels que la combinaison de OKT et IL- ou l’utilisation de IFN -γ et IL-, pour activer l’expression virale des cellules infectées de façon persistante pour induire la mort cellulaire a été également rapporté par la suite [- La propagation du virus est une préoccupation diminuée lorsque ces composés stimulants sont utilisés en même temps que les multithérapies. avec l’administration intermittente de IL- seul, a montré des niveaux diminués ou même indétectables de lymphocytes T CD au repos qui contenaient la réplication-comp etent virus Des bénéfices constants à long terme sont cruciaux, et d’autres rapports, bien qu’ils démontrent que l’IAT parvient à une réduction globale du réservoir de cellules T infectées par le VIH, n’ont pas démontré une ablation complète du virus Certains traitements peuvent également entraîner une déplétion relativement durable des lymphocytes T CD du patient dans le sang périphérique et les ganglions lymphatiques. Parce que les interventions cliniques utilisant l’IAT sont peu nombreux, les résultats d’efforts supplémentaires de ce type sont finalement nécessaires pour déterminer si l’IAT représente une approche cliniquement réalisable pour atteindre l’objectif de rémission à long terme après l’arrêt du TARV ou l’éradication complète du virus. Nous avons récemment publié un rapport d’efficacité. d’un nouveau composé stimulant viral appelé prostratine La prostratine inhibe l’infection par le VIH de novo et était originale découvert par le fractionnement empirique anti-VIH-bioassay guidé Ce test a criblé les constituants chimiques individuels des extraits de solvant de la plante tropicale Homalanthus nutans, qui, au Samoa, a un historique intéressant d’utilisation thérapeutique comme phytothérapie traditionnelle, principalement pour le traitement de la jaunisse Prostratine est -deoxyphorbol – acétate, un membre d’une classe structurelle générale de composés bien connus pour la promotion des tumeurs PMA phorbol – myristate – acétate est l’exemple prototypique d’un certain nombre d’esters de phorbol favorisant la tumeur Prostratine inhibe de novo viral l’infection ou la propagation du virus, bien que l’agent ait également la capacité de réguler à la hausse l’expression de l’ADN proviral VIH latent La prostratine est une molécule candidate potentielle pour l’IAT car elle peut activer les cellules T et myéloïdes cet agent peut stimuler les lymphocytes T CD infectés de manière latente ainsi que les réservoirs de monocytes / macrophages cibles [,,], bien qu’il en soit encore aux premiers stades o f développement

Effets négatifs potentiels de Iat

Bien que l’éradication reste un objectif important associé à l’épidémie de VIH, tant dans les pays développés que dans les pays en développement, il existe des désavantages potentiels associés à l’utilisation des IAT chez les patients infectés. Premièrement, la libération de cytokines pro-inflammatoires l’utilisation de l’OKT et de l’IL- peut entraîner des séquelles de syndrome de détresse respiratoire et d’hypotension induites par les cytokines. Ainsi, les approches qui libèrent de grandes quantités de cytokines pro-inflammatoires peuvent être contre-indiquées cliniquement, bien qu’elles puissent contribuer à l’induction VIH-provirus En outre, l’utilisation de faibles doses d’OKT et d’IL- peut conduire au développement d’un syndrome de méningite aseptique qui, bien qu’il ne soit pas cliniquement sérieux, est néanmoins inconfortable pour les patients atteints pendant plusieurs jours reste possible que l’induction de la réplication du VIH via IAT puisse conduire au développement d’une résistance virale Néanmoins, chacune des études réalisées à ce jour n’a montré aucune résistance dans les gènes de RT ou de protéase dans les virus induits après l’administration de IAT. En outre, une diminution du nombre de lymphocytes CD T après une IAT spécifique reste une possibilité improbable mais formelle Enfin, il existe aussi la possibilité théorique que, pendant l’IAT, VIH peut se propager à d’autres cellules du microenvironnement entourant des cellules infectées à l’origine latentes. Ceci peut réinitialiser l’horloge virologique, avec de nouvelles cellules infectées et capables de produire du virus, mais à de faibles niveaux, chez les patients recevant HAART suppressivement les problèmes potentiels doivent être étroitement évalués dans tous les protocoles cliniques, et certaines complications potentielles peuvent également être modélisées dans des systèmes in vitro

Combinaison de Iat avec des approches immuno-augmentantes

Parce que l’éradication du virus reste un objectif potentiel difficile, des études ont également évalué l’utilisation d’approches augmentant le système immunitaire pour augmenter le contrôle du VIH – avec ou sans HAART. Théoriquement, ces approches pourraient être combinées dans des études de TAI pour potentialiser l’épuisement du VIH persistant Les ITS chez les personnes infectées par le VIH ont démontré un certain contrôle immunitaire de la réplication virale après l’arrêt du TARV chez les patients pour lesquels la multithérapie antirétrovirale avait débuté avant la survenue de la séroconversion primaire . Toutefois, les effets des ITS chez la grande majorité des patients qui ont reçu le traitement antirétroviral pour la première fois au cours d’une infection chronique par le VIH ont été médiocres . Ainsi, des vaccins thérapeutiques ont été ajoutés à plusieurs études combinées aux IST. études futures avec IAT Données récentes sur des singes infectés par le virus de l’immunodéficience simienne traités avec des vaccins thérapeutiques qui utilisaient des protéines du virus de l’immunodéficience simienne démontraient un contrôle viral accru, ce qui conduisait à un «point de viralité» détectable mais faible lorsqu’il était associé aux IST . De telles études sont donc nécessaires pour évaluer la combinaison potentielle d’immunothérapies. système immunitaire et contrôle accru de la réplication du VIH avec le TAI, conçu pour induire la réplication du provirus séropositif

Conclusion

En résumé, le HAART a conduit à des changements positifs et spectaculaires dans la prise en charge clinique de l’infection par le VIH. Cependant, il est peu probable que ces schémas conduisent à l’élimination du virus pour la majorité des individus infectés par le VIH, au moins dans un délai cliniquement raisonnable Il reste beaucoup de questions sans réponse concernant la nature des virus persistants HAART et les types de cellules et de tissus dans lesquels ils peuvent être séquestrés. Par exemple, les patients recevant des multithérapies suppressives Est-ce que ces virus sont séquestrés dans des types de cellules uniques ou multiples? Des réponses à ces questions importantes commencent à émerger, bien que d’autres études impliquant de plus grandes cohortes de patients aideraient à aboutir à des conclusions plus larges et plus fermes. des agents en plus de phytohémagglutinine PHA et IL- utilisé dans de nombreuses activation des cellules T et proliferati des études sur des cultures cellulaires est justifiée, car des composés tels que l’acide myristique phorbol et la prostratine induisent probablement l’expression du virus par une voie distincte de celle du PHA-IL. Ceci est important car le virus latent peut résider dans plusieurs types de cellules, et ont une réponse hétérogène en termes d’expression virale induite par des agents activateurs individuels, comme illustré dans la figure Cette possibilité soutient l’utilisation d’un panel plus diversifié d’agents stimulants dans les études IAT, car certains mitogènes, tels que les PHA, sont restreints à l’utilisation. in vitro et ne sont pas des candidats viables pour une application clinique in vivo. Le tableau passe en revue les approches utilisées jusqu’ici pour le TAI Il est à noter que chaque essai clinique, avec différentes approches IAT, a démontré la réduction, mais pas l’éradication, du VIH résiduel.

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveImmune thérapie d’activation IAT contre les réservoirs de VIH latents Dans les milieux cliniques, IAT ou thérapie de stimulation peut être appliquée avec l’administration de composés qui activent les types de cellules qui hébergent l’ADN du VIH-proviral latent L’administration de composés, tels que IL- et OKT, induit l’activation et la prolifération des lymphocytes T, et IFN-γ active les cellules myéloïdes, y compris les monocytes et les macrophages Prostratin peut stimuler l’activation des deux populations de cellules, mais ce composé n’a pas encore été testé in vivo Induction de l’expression virale IAT contre les réservoirs de VIH latents Dans les milieux cliniques, IAT ou thérapie de stimulation peut être appliquée avec l’administration de composés qui activent les types de cellules qui hébergent l’ADN du VIH-proviral latent. l’administration de composés, tels que IL- et O KT, induit l’activation et la prolifération des lymphocytes T, et IFN-γ active les cellules myéloïdes, y compris les monocytes et les macrophages Prostratin peut stimuler l’activation des deux populations de cellules, mais ce composé n’a pas encore été testé in vivo. par IAT peut favoriser la mort cellulaire infectée et accélérer la clairance des réservoirs de virus latents

Tableau View largeTélécharger slideApproches utilisées pour le traitement d’activation immunitaire chez les patients infectés par le VIH -Tableau de lectureTéléchargementApplications utilisées pour le traitement d’activation immunitaire chez les patients infectés par le VIH- Enfin, il est important de déterminer si les protocoles d’intensification et d’IAT l’élimination du pool de virus latent Les modifications apportées aux protocoles actuels améliorent leur efficacité Ces modifications de l’IAT pourraient comprendre l’utilisation de composés stimulateurs supplémentaires, si nécessaire, ou l’utilisation d’immunotoxines hybrides qui sont des protéines recombinantes spécifiques présentant un ciblage et un abattage préférentiels Des études cliniques qui utilisent IAT avec intensifié HAART sont en cours à notre centre et d’autres composés stimulatoires supplémentaires permettrait d’élargir le spectre de l’activation cellulaire qui est liée à l’expression du virus latent, et ces composés, peut-être en combinaison avec nouvelles thérapies à base immunitaire , pourrait accélérer l’élimination du virus de sorte qu’un retrait complet du traitement antirétroviral soit réalisable de façon réaliste pour au moins certains individus infectés par le VIH

Remerciements

Nous remercions Rita M Victor et Brenda O Gordon pour leur excellent service de secrétariat